原标题：美国批准18年来首款老年痴呆症新药，有无疗效存争议
当地时间6月7日，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准了由美国生物科技公司渤健（Biogen）生产的治疗阿尔茨海默病的新药阿杜卡玛单抗（Aducanumab，商品名Aduhelm）。
阿杜卡玛单抗为18年来首个获FDA批准的治疗阿尔茨海默病新药，渤健周一下午宣布，该药物的标价为每年56000美元。据报道，渤健公司股价周一在交易中上涨38%，该公司市值增加了160亿美元。
北京大学第一医院神经内科主任医师孙永安在接受中国新闻周刊记者采访时表示，“这款新药获批的积极意义很大。大部分人认为阿尔茨海默病是无药可治的，持一种悲观态度，所以不重视体检和筛查，对于治疗更不积极。将来如果有更多证据能证明这款药有效的话，一方面，无疑将是全球数以千万计患者及其家属的福音；另外，可能也会促使更多的人早点进行筛查、治疗。”
孙永安同时表示，“这款新药进入国内市场还很漫长，一方面因为FDA刚批准，后续疗效还需要进一步观察和验证。另一方面，因为这款新药大部分临床是在西方做的，还要经过国内的临床研究，还需要国家药监局的审批，估计要有几年时间。”
渤健自身对这款新药的前景如何判断，以及何时进入中国开启临床？中国新闻周刊记者就此联系渤健（中国）公司，但截至发稿未得到对方的回复。
获批积极意义大
阿尔茨海默病俗称“老年痴呆症”，是一种最常见的神经退行性疾病。全球目前至少有5000万阿尔茨海默病患者，预计到2050年，这个数字将达到1.5亿左右。
国家卫健委去年12月7日发布的《精神障碍诊疗规范（2020年版）》显示，阿尔茨海默病患者大脑的病理改变呈弥漫性脑萎缩，镜下病理改变以老年斑（senile plaques，SP）、神经原纤维缠结（neurofibrillary tangle，NFT）和神经元减少为主要特征。SP中心是β-淀粉样蛋白（β-amyloid protein，Aβ），NFT的主要组分是高度磷酸化的微管相关蛋白，即tau蛋白。
通俗来讲，阿尔茨海默病是一种不可逆转的进行性大脑紊乱，它会慢慢破坏记忆和思考能力。虽然阿尔茨海默病的具体原因目前还不完全清楚，但它的特征是大脑的变化，包括β淀粉样斑块和神经纤维缠结，导致神经元及其连接的丢失。这些变化均影响一个人的记忆和思考能力。
有分析认为，此次获批的阿杜卡玛单抗，相对于现有的治疗方法具有显著的治疗优势。这也是自2003年以来FDA批准的第一个治疗阿尔茨海默病的新疗法，同时还是第一个针对该疾病的基本病理生理学的疗法。
FDA药物评估和研究中心主任帕特里齐娅•卡瓦佐尼（Patrizia Cavazzoni）表示，“此次获批的治疗方案是第一个针对并影响阿尔茨海默病潜在疾病进程的方案，加速批准可以更快地为患者提供治疗，同时也能刺激更多的研究和创新。”
据FDA披露，研究人员在三个独立的研究中评估了阿杜卡玛单抗的疗效，这三个研究共涉及3482名患者，包括双盲、随机、安慰剂控制剂量范围的阿尔茨海默病患者的研究。结果显示，接受治疗的患者有显著的剂量和时间依赖性的淀粉样斑块减少，而对照组的患者没有淀粉样斑块减少。这些结果使得阿杜卡玛单抗获得了加速批准。
值得注意的是，阿杜卡玛单抗的处方信息包括成像异常的警告，其最常见的症状是大脑区域的暂时性肿胀，通常随着时间的推移会消失，不会引起症状，但有些人可能会出现头痛、意识模糊、头晕、视力变化或恶心等症状。另一个警告是过敏性反应风险，包括血管性水肿和荨麻疹。阿杜卡玛单抗最常见的副作用是头痛、跌倒、腹泻和精神错乱等。
北京大学第一医院神经内科主任医师孙永安对中国新闻周刊说，“这款药从机理上说的通，因为目前还是认为β-淀粉样蛋白在阿尔茨海默病中起着重要作用，最为关键的是，通过阻断蛋白的毒性来延缓疾病或改善疾病。”
对于临床研究中存在争议的地方，孙永安表示，这个有待于以后临床病例的数据观察，也取决于药物使用时间的早晚。“实际上，到晚期的话效果已经很差了，因为患者的神经元大部分已经被破坏。将来如果把病情较轻、症状不明显的患者及早筛查出来，早点干预，阻断有毒蛋白的作用，效果会更好一些。”
浙江大学医学院附属第一医院神经外科姚瑶医生回复中国新闻周刊时表示，这一药物的推出是不但避免了传统药物对正常神经功能的干扰、顺应了广大阿尔茨海默病人的治疗需求，也是顺应医疗发展的新趋势。“目前，临床上PET-CT等功能成像的普及使阿尔茨海默病早期发现成为可能，在早期阿尔茨海默病人中采用这一药物，理论上能够有效的阻断疾病的进展，使这些潜在的病人免受病痛的折磨。”
姚瑶同时也表示，阿尔茨海默病一旦出现症状，神经功能的损伤多已难以逆转，只能进行对症治疗，忍受药物造成的副作用，现在新药物的出现为阿尔茨海默病人提供了新的选择。“当然，这一药物在阿尔茨海默病早期最有效，若使用得当，可在症状出现前阻断疾病进展，使病人免受疾病折磨。为了达到这一最佳治疗效果，建议高危人群有意识地进行阿尔茨海默病人的影像学筛查，从而早发现早治疗。”
曲折获批，争议不断
不过，尽管获得FDA的批准，但阿杜卡玛单抗的疗效和潜在风险仍受到业内很多人士的质疑。
外界注意到，在加速审批条款下，FDA要求渤健公司进行一项新的随机、对照临床试验，以验证该药物的临床效益。如果试验未能证实临床益处，FDA可能会启动程序撤销对该药物的批准。
从原理上来看，渤健的阿杜卡玛单抗是基于β-淀粉样蛋白假说诞生的。
这是学界关于阿尔茨海默病原因的假说理论之一，也是最为主流的一种。最早，科学家们发现该病患者的大脑中均会出现相同的特征，即β-淀粉样蛋白沉积形成的斑块，且这样的生理特征可能在患者出现临床症状几十年前就出现了。
即便只是假说，渤健、礼来、罗氏等制药巨头们却依然前赴后继地试图以药物结合β-淀粉样蛋白，破解甚至清除它的沉积，或者让这些斑块变得不再干扰脑功能，从而缓解阿尔茨海默病的进展。
然而，十几年过去了，药企们却一次次的折戟。仅从2016年至今，礼来的Solanezumab、默沙东的Verubecestat、阿斯利康的Lanabecestat等，都相继倒在了临床III期试验之中。这些被寄予厚望的靶向β-淀粉样蛋白的药物，最终并未让受试者的认知衰退得到改善，甚至有些药还让受试者出现了认知能力进一步恶化的局面。
在这种情况下，渤健的阿杜卡玛单抗能获得FDA的审批显得尤为不易。2020年8月，阿杜卡玛单抗被美国FDA授予上市优先审评资格，渤健提交的上市申请指出，高剂量的阿杜卡玛单抗可以显著降低受试者大脑中β-淀粉样蛋白水平。
但争议却从未停止，即使现在该药已经正式获批。
争议源于III期试验结果。渤健共发起了两项大规模III期试验，这两项试验设计几乎相同，均由高剂量组、低剂量组和安慰剂组构成，招募受试者数量也均在1640人上下，但却交出了截然相反的结果。
图片来源：渤健公布的临床数据
治疗阿尔茨海默病药物的临床试验往往以临床痴呆评分总和量表（CDR-SB）及简易智力状态检查量表（MMSE）的评分为标准，评分降低则意味着症状发展得到减缓。
根据渤健公布的III期试验结果可以看到，在一项试验中，高剂量阿杜卡玛单抗的确带来了22%的认知改善，等于可以将原本18个月的病程进展延缓4个月；可在另一项试验中，高剂量组患者CDR-SB评分反倒上升了2%，这等于还加快了一些受试者认知衰退的进程。
换言之，阿杜卡玛单抗到底有没有效，谁也不好说。
另一个争议在于，高剂量组的受试者中，约有40%经历了脑肿胀或出血这样的副作用，该药的安全性也备受考验。
也正因如此，去年11月，由11名外部专家组成的FDA咨询委员会建议否决阿杜卡玛单抗的上市申请。“如果我们批准数据不充分的治疗方案，则会有延误良好疗法的风险”，圣路易斯华盛顿大学的神经病学家Joel Perlmutter在投票后表示。
可美国的六百多万阿尔茨海默病患者需要一个希望，全球更是有5000万患者翘首以盼。需求和风险之间，几经犹豫的FDA最终还是在规定做出决定的最后一天，给阿杜卡玛单抗放了行。
消息一出，无论是否疗效有限，阿杜卡玛单抗背后的渤健都成了华尔街的赢家。当日，渤健股价盘中一度涨幅超过50%，更是触发了两次熔断，最终回到395.85美元/股的水平，收涨38.3%。
根据华尔街分析师的预估，从今年开始到2030年这十年中，阿杜卡玛单抗的销售额峰值将达到100亿美元。这意味着，相比于失败代价高达数十亿美元的其他药企来说，渤健不仅将收回成本，还很可能靠着这款新药大赚一笔。
要知道，在此之前，渤健已经进入增长瓶颈期。该公司最大的现金牛之一——多发性硬化症药Tecfidera（2020年销售额38.4亿美元，占总营收28.5%），由于一项关键专利被判无效，陷入与仿制药的激烈竞争之中，导致今年一季度该药销量下降了56.4%。另一个被渤健视为营收主要来源的脊髓性肌萎缩症药物Spinraza也在诺华的Zolgensma获批后，全球销售增长显著放缓。
因而，阿杜卡玛单抗对渤健的收入增长来说至关重要。
不过值得注意的是，渤健是否能独霸阿尔茨海默病药物市场足够长并不好说。毕竟，FDA这次批准阿杜卡玛单抗，对其他仍在试图攻克β-淀粉样蛋白的药企来说也是利好。如果那些曾宣布终止阿尔茨海默药研发的企业卷土重来，对渤健来说，无疑也是一场挑战。
这一点，从礼来、AC Immune SA等同样布局阿尔茨海默症药物的公司股价同一天纷纷上涨也可见一斑。
责任编辑：张申
