原标题：抗结核与肥胖症药物研究有进展，上海两科研成果今晨发布
上海科技研究取得新进展。
4月24日凌晨，国际顶尖学术期刊《Science》同时在线发表了以上海科技大学为第一完成单位的两项重要研究成果。
其中，饶子和院士研究团队首次从分子水平上破解抗结核“传统老药”的抑菌机制，为解决结核病耐药问题、研发新型抗结核药物奠定了重要基础；iHuman研究所团队在代谢类疾病药物靶点研究上再获重要突破，对于研发针对MC4R的肥胖症药物有重要的参考价值。
研究成果一：
抗结核药耐药问题或得到解决
结核病是全球十大致死疾病之一，是单一传染病中的“头号杀手”（排名超过艾滋病和疟疾）。据世界卫生组织报告，全世界约四分之一人口潜伏感染结核病。
目前，治疗结核病的一线药物均为上世纪40-60年代开发，使用已长达半个多世纪。耐药性问题随之产生并且日趋严重，甚至无药医治，给结核病防治和公共卫生安全带来了前所未有的压力。针对抗结核药物靶点的研究以及新药的研发迫在眉睫。
北京时间4月24日凌晨，国际顶尖学术期刊《Science》以研究长文（Research Article）形式在线发表上海科技大学免疫化学研究所饶子和院士研究团队与合作者的题为“Structures of cell wall arabinosyltransferases with the anti-tuberculosis drug ethambutol”的研究论文。该项工作在国际上首次成功解析了分枝杆菌关键的阿拉伯糖基转移酶复合体EmbA-EmbB和EmbC-EmbC的“药靶-药物”三维结构，首次揭示了一线抗结核药物乙胺丁醇作用于该靶点的精确分子机制，为解决结核病耐药问题，研发新型抗结核药物奠定了重要基础。
结核分枝杆菌是引起结核病的病原菌，其细胞壁极为特殊，主要成分包括分枝菌酸（MA）、阿拉伯半乳聚糖（AG）、肽聚糖（PG）和脂阿拉伯聚糖（LAM）等，对结核菌起到天然保护作用。抑制细胞壁成分的合成被认为是合理的抗结核新药研发思路。当前使用的一线抗结核药物异烟肼、乙胺丁醇等均是通过抑制细胞壁合成发挥作用的。
研究表明，乙胺丁醇靶向参与AG和LAM合成的阿拉伯糖基转移酶EmbA，EmbB和EmbC。但是自该药物问世以来，其分子机制一直未被解开，也就无法对乙胺丁醇这一“传统老药”进行更新换代，以解决其日益严重的耐药性问题。
饶子和院士团队长期以来致力于针对结核病重要靶点的研究及新药开发。此前，曾先后解析了临床药物Q203靶点——呼吸链超级复合体CIII2CIV2SOD2结构（2018年《Science》），临床药物SQ109靶点——MmpL3的多个“靶点-药物”复合物结构（2019年《Cell》）。
2020年，研究团队再获重大突破，解析了一线药物乙胺丁醇靶点——EmbA-EmbB和EmbC-EmbC两种复合物的三维结构，揭示了乙胺丁醇作用于靶点的精确分子机制。该项成果的取得历经6年，研究团队相继克服了蛋白样品不表达、晶体衍射分辨率差、相位解析困难、底物难以合成、活性检测体系缺失等诸多难题，最终利用X射线晶体学技术和冷冻电镜三维重构技术，成功解析了EmbA-EmbB，EmbC-EmbC分别与底物（Ara2，DPA）和药物乙胺丁醇（EMB）复合物的结构，破解了困扰研究人员长达半个多世纪的抗结核药物机制难题。
结构研究表明，EmbA和EmbB以异源二体形式，而EmbC则以同源二体形式发挥生理功能。一个令人意外的发现是，参与细胞壁MA合成的AcpM蛋白结合于每个Emb蛋白的胞内侧，分别形成EmbA-EmbB-AcpM2和EmbC2-AcpM2复合体。每个Emb蛋白结构均可划分为一个15次跨膜结构域和两个含有jelly-roll折叠形式的胞外结构域，活性口袋则位于跨膜结构域和胞外结构域之间。
研究分析了阿拉伯糖供体（DPA）和二糖（Ara2）在活性位点的精确结合方式。进一步研究发现，乙胺丁醇同样结合于EmbB和EmbC的活性口袋，其结合位点分别占据了催化氨基酸Asp两侧的底物结合位置（D-site和A0-site），从而同时阻断了阿拉伯糖供体和受体的结合，最终抑制了细胞壁AG和LAM的合成。
通过分析乙胺丁醇临床耐药突变位点，团队成员发现大部分位点均位于EmbB和EmbC的药物结合位置附近。相关位点氨基酸的突变可直接或者间接影响到乙胺丁醇的结合。
因此，对于解决耐药性问题，需要在新药设计时考虑到避免这些位点的空间影响。以上研究成果将为乙胺丁醇的优化和靶向Emb蛋白的新药开发奠定坚实的结构理论基础。
本项工作的完成标志着饶子和团队通过多年努力，基本攻克了结核病关键药靶领域已知仅剩的几大战略高地。
目前，研究团队正充分利用上海科技大学和张江生物医药产业基地的优势，通过全面合作，全力推动抗结核新药的研发，加快基础研究成果的转化。上科大访问学者、南开大学张璐博士，上科大2014级博士研究生赵耀为论文共同第一作者。
清华大学教授兼上科大免疫化学研究所特聘教授饶子和院士、英国伯明翰大学Gurdyal S。 Besra教授、上科大免疫化学研究所副研究员李俊、上科大免疫化学研究所课题组长兼生命科学与技术学院助理教授王权为论文共同通讯作者，上科大是第一完成单位。晶体衍射数据收集得到上海同步辐射光源和国家蛋白质（上海）设施帮助，电镜数据收集在上科大生物电镜平台完成。本项研究得到了科技部重点研发项目，国家自然科学基金和中科院战略性先导科技专项的支持。
研究成果二：首次解析人源黑皮质素受体4，有助于抗肥胖症药物设计
世界卫生组织（World Health Organization）报告显示，全球肥胖症患者自1975年以来已几乎增加了三倍。我国成人和儿童肥胖率以及因肥胖导致的经济成本上升非常显著。同时，肥胖症也增加了其它并发症的患病风险，如二型糖尿病、心血管疾病等的患病风险。
上海科技大学iHuman研究所在肥胖症药物靶点研究上获重要突破，首次解析人源黑皮质素受体4（Melanocortin-4 Receptor，MC4R）与环形多肽配体SHU9119复合物2.8埃分辨率的晶体结构。该成果以《Determination of the Melanocortin-4 Receptor Structure Identifies Ca2+ as a Cofactor for Ligand Binding》为题，于2020年4月24日凌晨在国际顶尖学术期刊《Science》在线发表。
领导这项研究工作的Stevens实验室专注于多肽配体调控的G蛋白偶联受体（GPCR）及与肥胖症和代谢类疾病相关受体研究。
黑皮质素受体4（MC4R）主要在下丘脑中表达，参与控制食物摄取，能量消耗，体重维持等。实验和临床证据也表明，MC4R是肥胖症治疗的重要靶点。但针对MC4R结构与功能的研究及药物研发一直充满挑战。
通过与密歇根大学Roger Cone实验室以及南加州大学合作者的共同努力，研究团队最终解析了人源MC4R与环形多肽配体SHU9119复合物2.8埃分辨率的晶体结构。
研究团队发现钙离子（Ca2+）结合在MC4R正构结合口袋中，同时与受体及候选药物形成相互作用，这也是首次观察到功能性Ca2+与GPCR的结合模式。同时，他们发现Ca2+有助于稳定受体-候选药物复合物，并使内源性激动剂α-黑素细胞刺激激素（α-melanocyte stimulating hormone，α-MSH）的亲和力和效力分别提高了37倍和600倍，但Ca2+对内源性拮抗剂刺鼠相关蛋白（Agouti related protein， AgRP）却无类似的作用效果。
“MC4R是一个神秘而有趣的蛋白分子，还有许多未被发现的故事。MC4R-SHU9119-Ca2+复合结构让我们第一次揭下了MC4R的神秘面纱。”于静说，“将对活化状态的结构、MC4R与G蛋白、与其它蛋白之间的相互作用，以及同源/异源二聚体形成等方面进一步研究”。
上海科技大学iHuman研究所PI/生命科学与技术学院助理教授赵素文认为，MC4R的结构极大地促进了我们对黑皮质素信号机制的理解，有助于针对这一受体设计抗肥胖症药物，对于有肥胖症遗传倾向的人而言这些信息尤其重要。
上海科技大学Stevens课题组博士研究生于静为文章的第一作者，iHuman研究所创始所长Raymond C。 Stevens和密歇根大学Roger D。 Cone教授为共同通讯作者，上海科技大学是第一完成单位。
这项工作由上科大生命科学与技术学院和iHuman研究所的Raymond Stevens与赵素文团队、密歇根大学的Roger Cone实验室以及南加州大学的科研人员共同开展，得到了上海科技大学、上海市政府和GPCR研究联盟的支持。
责任编辑：杨杰
