在炎热的夏季，我们或多或少都有过中暑的体验。中暑时，我们可能出现头晕乏力、皮肤灼热等症状。通常来说，稍作休息就能恢复。但是，如果出现重度中暑（即热射病），则可能出现系统性炎症反应、循环衰竭、弥散性血管内凝血和多器脏衰竭等症状，面临死亡风险。
在全球变暖的背景下，全球极端高温天气日渐频繁，热射病造成的威胁也在逐渐上升。然而，有一个关键问题却始终没有得到确切的答案：为什么高温会导致人体出现这些涉及多个系统的致命症状？
在一项发表于《科学》的最新研究中，中南大学湘雅三医院吕奔教授团队揭开了热射病致死的关键机制，并为热射病的预防与治疗提供了方向。
在此前的脊椎动物研究中，有科学家发现细胞的程序性死亡受到两种蛋白的调控：混合系激酶区域样蛋白（MLKL），以及在细胞膜上打孔的Gasdermin家族蛋白（例如GasderminD）。有趣的是，这两类蛋白分别对应着两类不同的细胞死亡方式：MLKL被激活时可以导致坏死性凋亡（也就是热射病中细胞死亡的方式），这是一种由信号激活的细胞自我破坏过程；而激活GasderminD会导致细胞焦亡，这是病原体感染后触发的主要细胞死亡方式。
对于GasderminD，此前已有研究发现这种蛋白在感染诱发的脓毒症中起到了关键作用：它的过度激活会导致弥散性血管内凝血与多器脏衰竭。没错，这些症状同样是热射病的典型症状。
这样的联系给了吕奔教授团队启发：对于这两种症状极其相似的危重症，又都涉及到细胞程序性死亡，而GasderminD的过度激活引发了脓毒症的症状，那么热射病中类似的症状是否和MLKL有关呢？
MLKL的激活受到了受体相互作用蛋白激酶3（RIPK3）通道调控，因此，研究团队试图通过小鼠实验检验RIPK3通道与MLKL在热射病中的作用。敲除了RIPK3基因后，处于致命高温、高湿度环境中的小鼠几乎不再出现热射病的相关症状；而在敲除了MLKL基因的小鼠中，大多数也都活了下来。这一系列实验说明，热射病中的细胞程序性坏死主要由RIPK3通路，以及RIPK3的磷酸化底物MLKL所调控。
接下来，研究团队顺藤摸瓜，向下一个问题发起了挑战：热应激又是如何影响RIPK3通道的？他们将目标锁定为Z-DNA结合蛋白-1（ZBP1）：在小鼠实验中敲除ZBP1基因后，同样能避免热射病的症状。
研究发现，ZBP1的启动子区域中存在热休克因子1（HSF1）的结合位点，因此热应激可以通过HSF1增加ZBP1的表达，并且ZBP1的激活机制与核酸识别无关。随后，ZBP1进一步诱导RIPK3通路激活，最终引发细胞程序性坏死。
值得一提的是，此前的研究发现了ZBP1在抗病毒感染中的作用，而这项研究揭示了这类蛋白在细胞内的第二种功能：诱导细胞程序性坏死。
当我们将ZBP1的两种功能放在一起，或许就能理解这个机制出现的原因。感染常常导致高烧，过高的体温或能通过激活ZBP1促进病原体被清除、促进炎症反应。然而，持续暴露于环境高温将过度激活这个细胞坏死过程，造成多种致命症状。
这个为了生存而演化而来的机制，却正将更多人置于危险的境地。而当人们逐渐揭开热射病的分子机制，那些高危人群或许能迎来更安全、有效的防治策略。
封面图来源：123RF
参考资料：
[1] FangfangYuanetal。， Z-DNAbindingprotein1promotesheatstroke-inducedcelldeath。 Science（2022）。 DOI：10.1126/science.abg5251
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