现代人与已灭绝古人类有何差异——解读2022年诺贝尔生理学或医学奖
据新华社北京10月3日电（记者张莹）：人类起源和进化一直是古生物学和考古学最关心问题之一。人类从哪里来？人类和祖先之间有何关系？是什么将智人与其他古人类区别开来？2022年诺贝尔生理学或医学奖获得者、瑞典科学家斯万特·佩博的工作有助于解答这些困扰人类的终极问题。
评奖委员会3日发布公报说，佩博通过开创性研究完成了看似不可能的任务，“通过揭示当今人类与已灭绝的古人类之间的基因差异，他的发现为探究是什么使我们成为独特的人类奠定了基础”。
证据表明，现代人的直系祖先智人大约30万年前首次出现在非洲，而现代人的近亲尼安德特人从大约40万年前开始生活在欧洲和西亚，并在大约3万年前灭绝。智人群体于大约7万年前从非洲迁移到中东，再从那里迁徙到世界各地。智人与尼安德特人在欧亚大陆共同生活的数万年间，两个群体之间发生了何种关系？解答这个问题需要对从标本中获取的尼安德特人基因组进行测序。
这是一项极具挑战的任务，随着时间推移，尼安德特人留下的脱氧核糖核酸（DNA）会遭受化学修饰并降解成短小的片段，最终获得的标本中只剩下微量DNA，并且可能已被细菌和现代人的DNA污染。
佩博自职业生涯早期就对利用现代遗传学方法研究尼安德特人的DNA产生兴趣，他在该领域的工作持续数十年。1990年被德国慕尼黑大学聘为教授后，佩博决定从分析尼安德特人的线粒体入手。线粒体只包含细胞遗传信息的一小部分，但存在大量副本，这增加了测序成功机会。佩博改进方法，成功对一块4万年前骨头的一个线粒体DNA区域进行测序。这是第一次获得与现代人有亲缘关系的已灭绝古人类的基因序列。与智人和黑猩猩的基因比较表明，从遗传学来看尼安德特人是截然不同的物种。
此后，佩博开始向尼安德特人细胞核基因组测序发起挑战。担任德国马克斯·普朗克进化人类学研究所负责人后，佩博及其团队不断改进从古人类的骨遗骸中分离和分析DNA的方法，还借助新兴技术提高DNA测序效率。
佩博和团队最终完成看似不可能的任务，他们于2010年发布第一个尼安德特人基因组序列。比较分析显示，比起来自非洲的现代人，来自欧洲或亚洲的现代人DNA与尼安德特人更相似。这意味着尼安德特人和智人在数万年的共存中发生杂交，具有欧洲或亚洲血统的现代人基因组约有1%至4%来自尼安德特人。
2008年，科学家在西伯利亚的丹尼索瓦洞穴发现一块来自4万年前的指骨碎片，其中含有保存异常完好的DNA信息。佩博带领团队对该指骨遗骸进行测序，发现它来自与尼安德特人和智人完全不同的古人类，并将它命名为丹尼索瓦人。分析显示，丹尼索瓦人与智人也发生过基因交换，这种交换关系首次发生在美拉尼西亚和东南亚一些地区，这些地区的现代人携带约6%的丹尼索瓦人基因。
佩博的研究使人们得以更深入理解人类进化和迁徙的历史。在智人走出非洲时，至少有两个现今已灭绝的古人类种群曾居住在欧亚大陆上。尼安德特人居住在欧亚大陆西部，丹尼索瓦人居住在东部。在智人向非洲之外迁徙过程中，他们与尼安德特人和丹尼索瓦人相遇并发生杂交。
佩博和团队还分析了其他几个来自灭绝古人类的基因组序列，并创建了一个全新的科学学科——古基因组学。他的发现使人们了解，来自现代人已灭绝的亲戚的古老基因仍影响着今天人类的生理机能。例如，尼安德特人的基因影响着现代人对不同类型感染的免疫反应。
创造复杂的文化、先进的创新和形象的艺术是智人独有的能力，此外他们还具有穿越宽阔水域迁徙至全球各地的能力。佩博的开创性工作使人们得以了解智人与已灭绝近亲之间的遗传差异。正在进行的大量后续研究则侧重分析这些差异的功能性影响，最终目标是解释什么让我们成为独一无二的人类。
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据新京报（记者张璐）：北京时间10月3日下午，2022年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，今年单独授予瑞典生物学家、进化遗传学权威斯万特·帕博（Svante Pääbo），以表彰他对已灭绝的古人类基因组和人类进化方面的发现。
他对已经灭绝的现代人类近亲——尼安德特人的基因组进行了测序，还发现了一种以前不为人知的古人类丹尼索瓦人。他发现丹尼索瓦人约在7万年前迁出非洲后，向现代人类的直系祖先智人转移了基因。对于现代人类来说，这种古老的基因流动具有生理相关性，例如影响了人类免疫系统对感染的反应。
中国科学院古脊椎动物与古人类研究所分子古生物学实验室主任付巧妹，曾经师从斯万特·帕博。十多年来，她和团队取得许多突破性进展，从“土”里获得东亚首例灭绝古人类DNA，破译了东亚最古老的现代人基因组、我国四万年来人群的动态遗传历史及东亚特有适应性基因的选择机制等。
10月3日深夜，付巧妹激动地给导师发了一封邮件，向斯万特·帕博表示祝贺。在这位中国青年科学家眼中，斯万特很执着，想做的事情会排除万难实现它，并乐在其中。在接受新京报记者采访时，她表示，希望此次诺奖颁发是对古基因组学这一“冷门”学科影响力的认可，同时也希望这一学科未来得到更好的发展。
谈导师：他崇尚自然，经常骑自行车上班
新京报：你曾经在德国马普演化人类研究所跟随斯万特·帕博攻读博士，在你眼中，他是什么样的科学家？在生活中，他又是一位什么样的人？
付巧妹：斯万特给大家最深刻的印象就是非常执着，非常有热情。对于想做的事情，他会排除万难去解决它，而且这并不是一个痛苦的过程，而是很享受、很兴奋的过程。同时他也非常严谨，在研究过程中会质疑结果是否可靠。
在生活中，他崇尚并接近自然，经常会骑自行车上班，他并不受年龄的限制，有时候开会，他会带着跑鞋去跑步。
新京报：斯万特·帕博曾称你是他最优秀的学生之一。他是一位严师吗？在和老师学习的过程中，他曾经给予你哪些帮助？他对你产生了哪些影响？
付巧妹：如果具备很强的能力、并得到斯万特高度认可，在他的团队中是非常开心的。但这也是个矛盾和复杂的过程，因为要想得到他的认可非常不容易，需要证明自己独立研究能力，对问题的导向的把握、解决问题的能力等等。这个过程是困难的，压力很大，但是把这种压力转换成动力，就会鞭策我们在这个过程中不断锻炼和提升自己。
斯万特是我人生中重要的精神导师之一，他让我知道坚定自己的兴趣会有源源不断的动力，遇到困难并不是很糟糕，相反，执着解决困难的感觉可以很好。
那时候，我们经常每周都有组会。每次讨论的时候，一方面他很在意我们说的内容，同时也会追踪问我们做出的结果，并给出建议。这个过程有时候会产生辩论，因为他很在乎一些方法继续进行是否会得到可靠的结果，他会觉得有一些项目不太可信，甚至会质疑你是否应该继续做下去。但此时去说服他，他也是能够听进去的，但要拿出实在的依据或证据，去获得信任。
新京报：近年来，你带领团队推动我国的古遗传学研究进入世界前列。对于你取得的成就，他是否表示过鼓励？此次得知自己的导师获得诺奖，你是否向他表示了祝贺？
付巧妹：他很鼓励我，当时我回到中国做研究，他就很开心，希望我能用古DNA技术来探索中国境内是否有灭绝古人类的分布，是不是有其他我们所不知道的灭绝古人类，他对这些问题和结果非常感兴趣。这也是我一直在努力的一个研究方向，2020年，我们初步用沉积物古DNA富集鉴定方法从青藏高原“土”里获得东亚第一例丹尼索瓦人线粒体DNA，明确了这种灭绝古人类在晚更新世曾长期生活在东亚。不过，我们还需要做更多的工作，他们与西伯利亚地区的丹尼索瓦人有怎样的遗传关系，对藏族人群的高原适应性基因有怎样的贡献等等这些问题，都需要再持续去探索找到答案。
每次看到他，我都觉得很亲切。昨天得知他获诺奖的消息时，我特别开心，最后总算在凌晨的时候给他发了封邮件。因为我需要静下心来写这个邮件，希望将对他的尊敬和对他获奖的开心表达出来。
新京报：2009年，斯万特·帕博所在的德国马普演化人类研究所与中科院古脊椎所开展合作，成立人类演化与科技考古联合实验室。在推动实验室相关工作方面，斯万特·帕博做了哪些贡献？
付巧妹：在实验室初期，他给了很多建设性的指导，对实验室的建设起到了很重要的作用。当时，我作为他的学生和合作的桥梁，负责采购设备、搭建古DNA实验平台。
2015年，双方合作进一步开展了大规模的欧亚人群演化研究，一起合作提取了51个末次冰期欧亚不同人群个体的基因组数据进行分析，这个研究的设想是斯万特主要提出的，我当时担任了这个项目的负责人，也很高兴这个项目的工作获得了很多重要的发现。当时在古基因组学领域是第一次针对万年前开展这么大规模研究，被学界认为“打破了之前的静态分析旧石器时代晚期单一个体基因组的研究模式，翔实地绘制出冰河时代欧亚人群的遗传谱图”。
后来在2016年，实验室还进行了升级，期间斯万特推进了很多合作研究，不过大多是有关灭绝古人类研究方面的合作研究，比如第二例丹尼索瓦人的研究、晚期尼安德特人的研究等，在东亚人演化研究方面还是保持独立的。
谈古基因组学研究：研究古DNA，可以对环境适应性等做出启示
新京报：有观点认为，此次2022年诺贝尔生理学或医学奖花落“冷门”学科古基因组学。你认为诺奖会给这一学科带来机遇吗？
付巧妹：说其“冷门”，是因为这个学科太基础了，很多时候让人感觉没有在应用等方面起到作用。有些人说斯万特之前已具备了获得诺奖的实力，但诺奖一直没有授予这个学科的科学家。
但其实就像诺奖提到的，它是很重要的基础，是解决我们人类自身问题的。所以奖项花落在古基因组学，某种程度上是很重要的突破。此次诺奖授予他，我认为是对这个学科影响力的认可。同时，也希望国内相关的平台能够给予这一新兴学科更多的空间，更好地发展它。
新京报：请你科普和解读一下，为什么说斯万特·帕博的研究有着开创性的意义？这项研究的难点在于什么？解密古人类的遗传信息，对于现代人有什么样的意义？
付巧妹：就开创性本身来说，这是一个从无到有、不停解决此前被认为很难逾越的问题的领域。比如以前上世纪九十年代有人在琥珀化石中获得古DNA，其实后来发现都不是，这些都意味着在从无到有的过程中要不断攻克难题，而且不放弃。
古DNA的特点是随着学科发展才发现的，发现古DNA的特点，首先就是一个难点。另外，古DNA容易被污染，导致研究结果不可靠。微生物的影响和污染可以通过基因组比对区分开，但现代人发现骨骼后接触到它，只要汗渍、唾液或者毛发粘在上面，样本就被污染了。
另外，古DNA含量很低，如何获得内源DNA并把它们富集出来？工作难度大导致工作效率低，如何通过自动化平台统计挖掘，得到可靠的信息？这些都需要在研究受限制的情况下，取得突破的技术，再进行后续的研究。
解密古人类的遗传信息，首先还是回答人类自身的终极问题，了解人类演化本身意义就非常大。同时，还对跟环境适应相关、和疾病相关的研究做出启示。比如尼安德特人留给现代人的凝血能力在远古时代是有益的，但在现代可能面临血栓的风险。“夜猫子”也与尼安德特人有关，他们喜欢在阳光变弱的时候活动。同时最新研究也发现，新冠重症易感人群可能与尼安德特人的一些基因有关。所以，这些研究内容对现代人是有影响和关联的。
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据生物世界（撰文王聪）：尼安德特人（Homo neanderthalensis），简称尼人，是一种20万年前活跃在欧洲地区的古人类，他们从12万年前开始统治着整个欧洲、亚洲西部以及非洲北部，但令人惊讶的是，大约在3.5万年前，尼安德特人的生活范围却开始快速缩小，最终在约3万年前彻底灭绝了。
值得注意的是，距今3.5万年前，正是智人，也就是我们现代人类，来到欧洲的时间。由此我们不难推测——尼安德特人的消失，与智人有脱不开的干系。实际上，许多学者也认为正是智人的到来给尼人带来了灭顶之灾。
相比之下，身体更弱的智人，何以能战胜并灭绝了更强壮的尼安德特人呢？
2021年2月，美国加州大学圣地亚哥分校等单位的研究人员在国际顶尖学术期刊 Science杂志发表了题为：Reintroduction of the archaic variant of NOVA1 in cortical organoids alters neurodevelopment的研究论文。
研究团队发现了现代人类与尼安德特人和丹尼索瓦人这两种已灭绝古人类存在的一个重要差异基因——NOVA1。通过CRISPR-Cas9基因编辑，将古人类的NOVA1基因版本引入人类多能干细胞，并培养成“大脑类器官”，发现古人类“大脑类器官”的神经发育、细胞增殖、突触连接相关基因的剪接发生了明显改变。
结果表明，在人类和尼安德特人“分开”之后， NOVA1基因在现代人类中形成了稳定的新版本，这很可能对我们人类这个物种的进化产生功能性影响。
尼安德特人作为一个人种已经灭绝了数万年，但是，他们实际上又“无处不在”，在智人与尼安德特人共同存在的短暂时间里，他们发生了通婚，因此尼安德特人的基因永远的留存在了智人中，DNA研究分析表明，我们现代人类有1%~4%的尼安德特人基因成分。
但是，科学家们对尼安德特人这一已灭绝的古人类的大脑的研究手段却非常有限，往往只能依赖于检测化石头骨的大小和形状，因为大脑这类软组织很难保存数万年之久。
了解尼安德特人等古人类与现代人类的基因差异非常重要，这有助于了解人类的独特之处，尤其是人类大脑的独特之处。
首先，研究团队比较了现代人类、尼安德特人以及丹尼索瓦人的基因组序列，发现了61个现代人类与古人类始终不同的基因。其中一个名为 NOVA1的基因非常特殊，该基因参与大脑突触或神经连接的形成，其活性发生改变时与神经系统疾病相关。
几乎所有的现代人类都拥有 NOVA1基因的现代版本，而与古人类不相同，这说明，NOVA1基因给现代人类进化过程中提供了巨大的优势。
那么问题来了，究竟提供了哪种优势呢？
接下来，研究团队通过CRISPR–Cas9基因编辑技术，将尼安德特人和丹尼索瓦人的 NOVA1基因形式引入人多能干细胞中，然后将这些人多能干细胞培养成“大脑类器官”，这些类器官是类似于大脑组织的团块，直径约5毫米，这种大脑类器官虽然距离真正的大脑相去甚远，但也可以作为研究大脑的有效模型。
非常明显的是，表达古人类 NOVA1基因变体的大脑类器官，与现代人类大脑类器官的外形并不相同，现代人类的是光滑的球形，而古人类的类器官则具有粗糙、复杂的表明，并且体积更小，这可能是由于细胞生长和繁殖方式的差异导致的。
除了外形上肉眼可见的不同，这两种类器官在分子水平也存在明显差异，研究团队发现古人类大脑类器官与现代人类大脑类器官之间有277个基因活性存在差异，其中有些基因已知会影响神经元发育和连接。这些差异导致古人类大脑类器官含有不同水平的突出蛋白，其神经元被激活的更少。
总的来说，该研究通过通过重新引入在尼安德特人和丹尼索瓦人中发现的 NOVA1基因的古老版本，并使用人类大脑类器官来评估该古人类基因在神经发育过程中的作用，结果表明，在人类和尼安德特人“分开”之后， NOVA1基因在现代人类中形成了稳定的新版本，这很可能对我们人类这个物种的进化产生功能性影响。
