PD-1后，哪类肿瘤药的研发最热？抗体偶联药物（ADC，antibody-drug conjugate）可能是答案之一。
9月15日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）发布《抗肿瘤抗体偶联药物临床研发技术指导原则（征求意见稿）》（简称《指导原则》），指出生物制药技术的发展推动ADC进入高速发展阶段，使之成为目前抗肿瘤新药研发热点之一。尤其在肿瘤治疗领域，ADC的研发持续增长，正在引领一个新的靶向治疗新时代。
《抗肿瘤抗体偶联药物临床研发技术指导原则（征求意见稿）》
上述《指导原则》发布不久，国家医保局正式公布《2022年国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录调整通过形式审查的申报药品名单》，辉瑞、罗氏、荣昌生物等企业的ADC产品均在其中。
据乐普生物2022年初招股书数据，全球ADC市场规模2019年为28亿美元，预计于2024年及2030年将分别达104亿美元及207亿美元。中国ADC市场预计于2024年及2030年将分别达74亿元及292亿元的规模。
国金证券8月份的一份研报介绍，目前在全球和中国都有大量ADC药物在研。从全球来看，已有14款ADC药物获批上市，II期至 III期产品梯队分布，还有大量处于I期阶段的候选药物；从国内的研发进展来看，已有5款ADC药物获批上市，处于III期阶段的多达13种，预计国内在2年至3年内即将迎来爆发期。
获批数量不断增加，赛道参与者众多，且面临砍价压力，这样的场景不免让业内人士想起过去几年大热而又有“内卷之王”之称的PD-1肿瘤药。在这条百亿热门赛道如何胜出？上述《指导原则》强调了一个大方向：其研发应该本着以临床价值为导向的原则，以解决临床需求为目标。对于企业而言，在这条赛道需要的是研发、商业化等综合实力。
热闹的ADC百亿赛道
“魔法子弹”“生物导弹”“神奇的子弹”，这是ADC肿瘤药身上的众多标签。
ADC由三部分组成：靶向特异性抗原的抗体药物、有效载荷（如小分子细胞毒药物）以及连接子。简单来说，连接子将靶向特异性抗原的抗体与高杀伤性的药物“绑定”在一起，到达肿瘤细胞后再释放，进而精准对抗癌细胞，在实体瘤和血液肿瘤均有不错的治疗前景。在9月29日的“共话ADC”媒体公开日活动上，江苏省人民医院殷咏梅教授评价，ADC兼具靶向药的方向感和化疗的强劲效果。
实际上，早在1913年，全球免疫学之父Paul Ehrlich就提出“魔法子弹”的理论，希望将化疗药物精准送至肿瘤细胞发挥抗肿瘤效应。直到2000年，原来的惠氏（后被辉瑞收购）推出了全球首款ADC吉妥单抗，但后来因严重毒副作用撤市，这款药在2017年才重新推向市场。在中国，ADC的发展更晚一些。2020年1月，来自罗氏的进口ADC产品恩美曲妥珠单抗获批；2021年6月，荣昌生物的维迪西妥单抗成为首个获批上市的国产ADC药物。
中国 ADC候选药物 II/III期及以后的适应证
也正是在这几年，国内ADC赛道变得越来越热闹。国内的恒瑞医药（600276）、东曜药业（01875.HK）、科伦药业（002422）、信达生物（01801.HK）、华东医药（000963）、复旦张江（688505）、多福生物/君实生物（688180）等均在推进ADC产品，其中部分已处于临床三期。
国外企业也在加紧布局中国市场。9月27日，再鼎医药和美国ADC药企Seagen宣布就ADC产品TIVDAK达成在中国内地、香港、澳门和台湾地区的开发和商业化的独家合作和许可协议。加码ADC领域的日本第一三共也在8月18日宣布，CDE正式承办其ADC产品T-DXd在中国的第二个适应证上市申请。
不过，有企业加码，也有企业悄然退出。2019年，云顶新耀以8.35亿美元的费用获得ADC产品戈沙妥珠单抗在大中华区、韩国和部分东南亚国家开发、注册和商业化的独家权利。今年6月，该药在国内获批，但8月16日，云顶新耀公告称，向吉利德全资子公司Immunomedics转让开发和商业化ADC产品戈沙妥珠单抗的独家权利，此举被业内解读为“退货”ADC。
对于这个决定，云顶新耀方面对外回应称，这是当下最符合云顶新耀和所服务的患者利益最大化的一项交易，将有助于云顶新耀优化资源、改善财务状况。
ADC也扎堆，如何破“内卷”？
行业对ADC的热情之外，ADC在适应证、靶点等方面的扎堆现象也引发担忧。适应证方面，ADC目前大都针对肿瘤，而在靶点上，国金证券研报指出，ADC产品的靶点分布来看，HER2是最为热门的靶点，EGFR、TROP2、 CLDN18.2、c-Met也是国内外研发项目较多的靶点。
ADC是否将重复PD-1肿瘤药的“内卷”之路？有业内人士指出，ADC和PD-1类的抗体药物作用机制并不相同，虽然从靶点等角度看，ADC很“卷”，但实际上留给药企们的研发空间依然很多。
也是在上述媒体公开日上，上海市肺科医院周彩存教授提到，ADC由单抗、连接子和载荷三个主要部分组成，不同ADC药物在生物学效应、毒性反应等并不相同。东亚前海证券研报也指出，开发ADC药物具有较高的技术壁垒，需要综合考虑靶抗原、抗体、载药、连接子以及偶联方式多个因素。
上述研报认为，对于ADC来说，不存在一款药物可以通吃绝大多数适应证，也不仅仅只存在一种研发范式。泛偶联时代其他药企仍然可以走出一条差异化发展之路。充分发挥自身优势，遵循根本原则，满足未被满足的临床需求，只要在某一点上取得突破可能就会有惊喜。
国家药品监督管理局药品审评中心在《指导原则》中也强调，ADC临床研发应关注同一靶向抗原不同药物间疗效差异、最佳给药方案探索、关注脱靶的安全性风险、联合治疗等要点。在ADC药物临床研发过程中，除了必须遵循抗肿瘤药物的一般研发规律，还应该注重以临床需求为出发点，结合分子结构和机制特征，关注临床研发要点，深入探索分析自身临床优势，合理制定开发策略。
值得一提的是，ADC生产方面往往比较依赖CXO公司。一位国内CXO企业负责人曾向记者表示，ADC是结合大分子和小分子的药，要求企业既需要小分子的能力，又需要大分子的能力，ADC公司自己建厂的很少，很多跨国企业的ADC也是外包，有80%ADC项目都是通过CXO企业推进研发进程。
除了研发寻求差异化，国产ADC企业也早早加速推动ADC产品的出海步伐。海南博鳌医疗科技有限公司总经理邓之东认为，竞争越来越激烈，这不失为一条规避之路。
7月28日，石药集团宣布将Claudin18.2 ADC新药SYSA1801的大中华区外全球权益授权给Elevation Oncology，石药巨石生物将收取2700万美元的首付款，并有权收取最多1.48亿美元的潜在开发及监管里程碑付款和最多10.2亿美元的潜在销售里程碑付款，以及最高双位数比例的销售分成；7月26日，科伦药业也宣布与默沙东达成治疗实体瘤的ADC药物的研发合作及许可协议，涉及总金额超9亿美元。
更早之前的2021年8月，荣昌生物也与Seagen达成一项全球独家许可协议，以开发和商业化维迪西妥单抗。荣昌生物从此次交易中获得的潜在收入总额达到26亿美元。
责任编辑：刘德宾
