经济观察网记者张铃8月的一天，26岁的李燕在北京接种了一剂二价HPV疫苗。几天后，默沙东中国在8月30日宣布，其九价HPV疫苗“佳达修9”扩龄，由16-26岁拓展至9-45岁。
这个消息让李燕感觉“惊讶又遗憾”：两年前，她就在深圳预约过九价，排队一年多后无果。
九价疫苗扩龄后，疾病预防信息服务平台“约苗”基于52650个用户样本调研发布的《女性HPV预防认知洞察报告》调研数据显示，16岁以下等待接种人群中，57.8%的人表示将优先选择接种九价。16-26岁待接种人群中，超86%的受访者表示将继续选择九价疫苗。27-45岁的等待者中，64%的用户计划扩龄后预约九价疫苗。
即使默沙东方面已表态，将扩大全球产能、加大对中国市场供应，人们抢九价的难度也难见降低。相关报道>>>《扩龄后，九价HPV疫苗会变得更好预约吗？》
近几年，无论是九价HPV疫苗唯一的供应者默沙东，还是国内外九价HPV疫苗的追赶者，都始终在投入资金建设、扩大产能。这笔资金的数字并不小：默沙东是超10亿美元，康乐卫士是11亿元，万泰生物是近6亿元。
疫苗专家、多个疫苗厂家在与经济观察网的交流中，认为九价HPV疫苗的量产、扩产均存在重重难关。
目前仅默沙东一家独大
“现在市场由默沙东垄断，形势对它特别好”，国内一家九价HPV疫苗在研企业康乐卫士昆明产业化基地工作人员向经济观察网感慨：“要等国内企业陆续做出来，才会有一定的竞争。”
迄今，全球九价HPV疫苗仅由默沙东向全球70余个国家供应。
作为全球四大疫苗巨头之一，默沙东曾研发出包括全球第一支重组乙肝疫苗、第一支埃博拉疫苗在内的诸多重要疫苗。2006年，默沙东推出全球第一支宫颈癌疫苗“佳达修”；2014年，默沙东推出全球第一支九价宫颈癌疫苗“佳达修9”。
按照疫苗涵盖的病毒亚型种类，HPV疫苗分为二价、四价和九价。其中，九价HPV疫苗适用于预防 HPV6/11/16/18/31/33/45/52/58感染及因此引发的生殖器疣和宫颈癌等疾病。
默沙东的“佳达修9”凭借先发优势强势进入中国市场，国内多家疫苗企业涌入这一赛道，但均处于在研阶段。相关报道>>>《九价HPV疫苗扩龄，国产疫苗研发加速，谁会是“中国默沙东”？》
“要供应全球这么多女性的疫苗需求，是一件很有挑战的事情。”万泰生物证券事务代表告诉经济观察网。
产能提升需要时间。默沙东认为，面对全球对HPV疫苗前所未有的巨大需求，已对现有的生产设施进行了扩建和最大限度的利用。
“要说默沙东一定没有囤积居奇的想法，也未必，但主要还是因为它要供应全球。在没有竞争之前，不知道它到底是不是真的很难扩产。”疫苗专家陶黎纳表示。
当前，中国适龄女孩接种率不足1%。预计到2025年，中国仍有2.34亿9至45岁女性未接种HPV疫苗，假设采用三针给药方案，还有7.02亿剂的疫苗缺口。
国内产能已在建设阶段
“佳达修9”供不应求，这给了国内疫苗企业机会。康乐卫士、万泰生物、博唯生物、瑞科生物、泽润生物等5家企业正在进行九价HPV疫苗的3期临床试验。
按照上述企业已披露的规划产能来看，五家企业年产能共计可达1.4亿支以上，每年能够供给5000万左右的女性。
“国产的九价HPV疫苗快要上市了，咱们中国大陆地区动员能力相当好，生产能力很强，应该能把产能扩得很大。”北京妇产医院妇科肿瘤科主任医师孔为民向经济观察网表示。
国内几家进入3期临床试验的企业，已经在规划九价HPV疫苗的产能。
在8月26日披露的半年报中，万泰生物表示，九价HPV疫苗3期临床试验和产业化放大进展顺利，已完成商业化生产车间建设，正在进行产业化放大生产研究。截至今年6月底，万泰生物在九价宫颈癌疫苗基地建设（一期）（二期）项目分别累计投入金额5.32亿元、3064万元。
2022年7月，万泰生物宣布，通过定增计划所筹资金中的11亿元，将投入九价HPV疫苗二期扩产建设项目，完成后设计产能可增加至6000万支/年。
博唯生物的设计产能也不小。它在2022年上半年宣布，计划推进20条相关生产线的建设，建成后九价HPV疫苗年产能可达到4000万支。
康乐卫士曾公布，其设计年产能为3000万支。“一期包括几条生产线的设备、发酵罐、装置设备、包装机等等，这些加起来投入了11亿元左右，第二期预计投入3.5亿元。预计整体投入是14.5亿元。”康乐卫士昆明产业化基地工作人员告诉经济观察网。
另一家疫苗企业瑞科生物曾披露，在其预计于2022年底完成建设的HPV疫苗生产基地一期，产能有望为年500万剂九价HPV疫苗，并且未来产能可能翻番。此外，如有需要，瑞科生物计划在HPV疫苗产品商业化后，在预留土地上建造另一个HPV疫苗生产基地。
从生产到扩产各有难题
作为重组蛋白疫苗，九价HPV疫苗的技术已经相当成熟。但从实验室走到生产线，这是九价HPV疫苗需要迈出的关键一步：从“0”到“1”。
国内一家宫颈癌疫苗企业的生产负责人告诉经济观察网，做好研发后，生产环节光是产业化研究，就需要至少三四年时间：“涉及到新建厂房、人员、设施、设备调试、运行、磨合，最终工艺放进来还不知道会出什么问题，再去陆续解决问题。”
产能建设之初，厂家会先有概念设计，要怎么做，然后把这些东西细化，实物做出来后，看跟理想的有没有差异，再调整。“这个过程是一环扣一环的，前面任何一环做不好，后面都会扣不上。这个过程需要的时间会比较长，会有大量的人力物力消耗。”上述生产负责人表示。
他同时表示，国内几家企业的九价HPV疫苗，技术路线是相似的，但走得路径各有不同意味着，每家的生产线都要从零建起。
“想要照着别人抄或者跟着别人模仿是不可能的，得自己一步一步去摸索出来。各家有各家的难。”该人士表示。
“可以把新冠理解为一个蛋白，九价疫苗相当于九个蛋白，要把九条生产线生产出来的蛋白混在一起，在疫苗车间里用不同的罐子去生产，这个罐子生产这个型别，另一个罐子生产另一个型别，成本肯定会高。”陶黎纳解释。
而扩产问题，也不是简单的复制粘贴，即便是早已实现规模化生产的默沙东，扩产也并不容易。
2017年至2020年，默沙东耗费四年时间，将全球HPV疫苗供应量增长了近一倍。默沙东预计，2020年至2023年，还能将全球HPV疫苗供应量再增长一倍。
默沙东向经济观察网表示，近年来已投入超过10亿美元提高已有的HPV疫苗生产设施的产能、建造新的生产设施。
2022年4月，默沙东宣布已对位于美国弗吉尼亚州埃尔克顿的疫苗生产设施进行了扩建，完成建设面积12万平方英尺。
新的生产线，意味着设备在更新换代，工艺的控制、参数都会有差异。另外，人员、团队、管理方式和风格，这些都会对生产有影响。
“在扩产新建生产线时，要保证工艺的一致性，它必须要高度复制一号、二号的生产设备。”万泰生物证券事务代表解释。
“从1到100再到1000，它不是简单的等比例放大。生物这个东西是很奇妙的，可能换了一个地方，换了根柱子，可能都会遇着一些从没遇到过的问题”，上述生产负责人表示：“扩产还面临着新的法规、合规问题，要符合GMP，质量体系、管理体系。默沙东在国外也是一样的，要符合国外的管理政策。”
新生产线还要面临爬坡的问题。万泰生物就曾在其定增问询回复函中表示，九价HPV疫苗产业化基地运营期第一年投产率只能达到12%，六年后才能爬坡至90%。“不仅是九价，我们的二价产能也是一点点往上爬坡的。”
“量产的爬坡问题，可能实验室阶段，发酵只是几升的培养规模，会有一个控制参数，但是到了要培养几百升甚至上吨的规模时，控制参数会有很大的变化。”上述生产负责人解释。
也有企业对扩产的难度表示乐观。康乐卫士昆明产业化基地工作人员告诉经济观察网：“我们九价疫苗的技术难题已经在前期全部克服了，只是还需要一个技术转移、工艺放大的过程。这个过程并不会很难。我们最初就考虑到了复刻的问题。”
一些不可忽视的因素
在诸多的干扰中，疫情是最新的因素之一。
默沙东制造部高级副总裁Jacks Lee曾表示，过去几年里，公司对埃尔克顿工厂生产设施的扩建受到疫情的影响。
国内几家疫苗厂家也有类似的烦恼。万泰生物证券事务代表告诉经济观察网，由于疫情在内的因素，可能会导致关键的工艺设备无法按期交付。
康乐卫士昆明产业化基地工作人员也提到，由于疫情在内的各种原因，厂房的工期一直滞后，可能会导致后期在昆明的中试时间往后推移。“希望代建方能够尽早把厂房交给我们，让我们的疫苗能在预计的时间上市。”
风险和收益也影响着企业对产能的安排。
“如果默沙东把投入提高到20亿美元，两个地方同时动工，当然可能实现双倍的扩产。但它需要算一笔经济账。”上述生产负责人表示。
国内几家疫苗企业也表示，在做厂房设计时，会设计一个理想化产能的状态。后期会市场的反映情况调整生产，避免出现产能过剩的问题。
万泰生物证券事务代表告诉经济观察网，需要做风险预防，根据滚动销售计划制定生产计划：“上市后的产能，我们会根据市场的情况进行相应的调整。”
还有专家认为，重组蛋白疫苗有可能被mRNA技术颠覆，这对各大企业重金扩产释放出不利信号。
另外，一个不可忽略的情况是可能改变的接种剂次。
2022年4月，世卫组织免疫战略咨询专家组的一次会议认为，只接种1剂次HPV疫苗，可以产生和2-3剂次同样的免疫效果。这让HPV疫苗厂家一度产生恐慌。
陶黎纳认为，接种程序将会在五到十年后改变。届时，国内的九价HPV疫苗也将陆续上市，九价产能的困局将得到极大缓解，甚至不复存在。“这样可能存在的趋势，厂家也会预判到，或许影响到国内外厂家产能建设的热情。”
微博博主发声
更多报道：九价HPV疫苗扩龄背后，依据何在？效用如何？多久能打？（红星新闻）
国家药监局网站在8月30日发布公告，默沙东九价人乳头瘤病毒疫苗（酿酒酵母）（下称九价HPV疫苗）适应症得以扩展，HPV九价疫苗扩龄至9-45岁，此前适用年龄为16-26岁。而这意味着，我国二价、四价、九价三种价型HPV疫苗接种范围均扩展至9-45岁女性。
扩龄后的九价HPV疫苗是否已经拉开了预约接种的序幕？红星新闻记者采访了解到，至今包括浙江、上海等地仍未开放预约，部分地区表示仍需等待月余才有新的九价疫苗到货。而在不少专家看来，随着九价疫苗的扩龄，“一苗难求”的境况短期内或愈演愈烈。
对此，红星新闻记者采访了多名妇产科专家、免疫学专家和疫苗专家，对于扩龄九价HPV疫苗的依据和效用、对于市场的后续影响以及接种的安全性等进行了详细解读。
↑创意配图据ICphoto
▷▷HPV疫苗走入中国市场这4年
渗透率仍处低位，接种需求尚未满足
HPV病毒即人乳头瘤病毒，是导致女性宫颈癌的主要“元凶”之一。红星新闻记者查阅相关资料发现，在女性恶性肿瘤中，宫颈癌的发病率已仅次于乳腺癌。
相关数据显示，其中90%以上的宫颈癌由高危型HPV病毒感染引起。据统计，目前已分离出的HPV病毒亚型有超过200种，其中16型和18型诱癌风险最高，同时另有至少14型可导致宫颈癌或其他恶性肿瘤。
但感染HPV病毒并不意味着一定会罹患宫颈癌。数据显示，80%以上的女性一生中至少有过一次HPV感染，90%以上的HPV感染可在2年内自然清除，仅不足1%的患者会发展至宫颈癌前病变和宫颈癌。
因此，提前进行介入筛查、预防和感染后的治疗就显得尤为必要。因此，自2006年全球第一针HPV疫苗开打后，多个国家逐渐意识到疫苗接种的重要性，如2014年HPV疫苗在美国获批上市；2018年4月28日，国家药品监督管理局有条件批准用于预防宫颈癌的九价HPV疫苗，也开始在中国上市。
作为全球首个可用于预防癌症的疫苗，HPV疫苗一直备受适龄接种群体的关注，我国也不断有相关疫苗进入市场。截至目前，我国已经有五款HPV疫苗获批上市，包含三款进口疫苗和两款国产疫苗。其中，进口疫苗为葛兰素史克的二价HPV疫苗、默沙东的四价HPV和九价HPV疫苗，国产HPV疫苗包括万泰生物的二价HPV疫苗和沃森生物二价HPV疫苗。
但由于中国引入HPV疫苗时间较短，虽批签发量快速增长，但渗透率却处于低位，接种需求远未被满足。
根据中国疾控中心免疫规划中心宋祎凡等9人去年联合发表的《2018-2020年中国9-45岁女性人乳头瘤病毒疫苗估算接种率》，2018-2020年中国9-45岁适龄女性累计接种2159.74万剂次HPV疫苗，累计估算接种率仅为2.24%，即便是最高的北京市、上海市和浙江省，也分别只有8.28%、7.37%和4.68%。
▷▷多地医疗机构：
扩龄疫苗接种还要等一等
眼下，距离HPV九价疫苗扩龄消息的发布已过去一定时间。目前扩龄后的疫苗是否已经上市？红星新闻记者了解到，诸如上海、河南、浙江等地，还尚未开通扩龄疫苗的接种服务。
在浙江，记者8月31日查询“浙里办”发现，近期绝大部分的九价疫苗预约摇号，仍注明接种群体为仅16-26周岁女性可参与。浙江省疾控中心工作人员也告诉记者，9-45岁女性何时可以接种，得看门诊何时可以拿到说明书更新后的疫苗。因此，新获批的年龄段人群距离真正能够接种九价疫苗，仍需等待一段时间。
而在上海，当地在多家社区卫生服务中心也都向红星新闻记者给出了类似的回答。“还没有接到面向9-45岁女性开始预约的通知，等收到通知后方可进行预约接种。”而复旦大学附属妇产科医院也在社交平台上表示，医院目前尚未接到九价疫苗扩龄通知。
据了解，目前在上海无论是进口四价还是九价HPV疫苗的接种，都需要提前预约，等待时间最短的需要几个月，长的甚至需要等1-2年。
同样的情况也出现在河南。红星新闻记者随机拨通了郑州某社区卫生院的电话，一名接线人员告诉记者，九价HPV疫苗扩龄消息系新发布，因此大多数当地卫生院都还没有接到上级部门的相关通知。
该工作人员表示，目前16—26岁以外的市民仍不能接种九价HPV疫苗，预计要过月余才会会有新一批默沙东旗下九价疫苗到货。
↑1月27日，连云港市一社区卫生服务中心医务人员给女大学生接种九价HPV疫苗图据ICphoto
▷▷HPV九价疫苗扩龄依据是什么？
专家：已经过实验研究和专家论证
即便仍需时日等待，但扩龄疫苗的问世已是板上钉钉。那么，随着HPV九价疫苗的接种年限延长，我国接种渗透率能否有效提高？市场上“一苗难求”的现状又能否得到缓解？在HPV九价疫苗扩龄的基础上，是否意味着2价和4价疫苗已没有接种的必要？带着这些问题，红星新闻记者对话了多位妇产科医生、疫苗专家和免疫学专家。
红星新闻记者查阅公开资料发现，世界卫生组织（WHO）曾建议，将9~14岁未发生性行为的女孩作为首要接种对象，且在该年龄段打两针即可。至于26岁以上女性，WHO也曾表示，美国疾控中心的推荐接种年龄是9-26岁；26岁以上不普遍推荐，但如果仍希望接种可与医生讨论。但美国癌症协会则明确不推荐26岁以上者接种HPV疫苗。
那么，过去为什么包括中国在内的多数国家，都将九价疫苗将年龄严格限制在16至26岁？中国协和医科大学医学博士，妇产科自由执业医生龚晓明解释称，在疫苗进入中国的早期阶段，由于缺少研究数据，因此按照国际惯例只批了16-26岁。而随着更多年龄阶段的研究结果显示，九价疫苗的安全性和有效性均有保障，因此我国才批准了九价疫苗的年龄扩展。
一位不愿具名的免疫学专家告诉红星新闻：“新推出的扩龄疫苗，大概率和过去是一样的，只是通过企业申请，将疫苗适用年龄范围进行了扩大。”该免疫学专家表示，这样的申请也同样是符合国家标准的，而非“想当然”。他指出，是否能进行接种年龄的扩大，背后必须通过实验研究，专家论证，国家相关部门审核批准，经过系列实验数据认证后，方可把该疫苗的适用年龄范围扩大。
疫苗专家陶黎纳也告诉红星新闻记者，HPV9价疫苗的扩龄或新适应证的认证，上市都需要经过批准，这背后也都要经过临床研究的充分验证，证实其保护效果和安全性后才可获得批准。在陶黎纳看来，我国药监部门批准了新的适龄人群，其背后必然也是基于同类人群的临床验证。
作为全球首家推出四价和九价HPV疫苗的公司默沙东，其全球高级副总裁、默沙东中国研发中心总裁李正卿此前也公开表示，九价HPV疫苗适应证年龄组的拓展，是默沙东推动疫苗研发创新的又一重要里程碑。他表示，默沙东多年来基于严格的临床研究和大量真实世界数据，不断发掘HPV疫苗在不同人群中预防各类疾病的潜力。“我们目前同时在国内开展多项HPV疫苗新适应证的临床研究，希望在未来能够帮助更多人尽早受益。”
▷▷九价疫苗一“苗”难求
专家建议超26岁群体先接种低价次疫苗
龚晓明告诉红星新闻记者，目前国内推出有三种类型的HPV疫苗，一种是二价，主要针对16、18两种亚型，约占了70%宫颈癌的发生率。四价疫苗则增加了对6和11亚型的HPV病毒免疫。而九价疫苗则是目前对于HPV能够覆盖最广的一种亚型，包括了6、11、16、18、31、33、52、58、45等亚型，可覆盖到90%以上宫颈癌的相关病毒。
相关数据也显示，90%以上的宫颈癌都是由高危型HPV病毒感染引起。HPV病毒的亚型有超过200种，其中16型和18型诱癌风险最高。目前宫颈癌疫苗有二价、四价和九价疫苗。“价”代表可预防的病毒亚型数，针对16型和18型的二价，可预防70%以上的宫颈癌，九价HPV疫苗可预防约90%的宫颈癌。
那么，随着覆盖率最多的9价疫苗扩龄，是否意味着二价、四价疫苗将“无人问津”？对此，陶黎纳给出了否定的答案。他指出，尽管九价疫苗扩龄，但默沙东大概率不会因此而增加产能，但随着扩龄的趋势形成，选择九价的群体势必增多，“一苗难求”的境况在短时间内出现的概率反而会增大。
“扩龄的主要意义是我们的选择增加了，但也会造成有部分错过九价年龄的群体继续等待九价，这就会造成延迟接种。”对于这一现象，陶黎纳认为，更好的方案是先打二价或四价，待九价全面铺开后进行补种，以免延误最佳接种时机。
为实现在本世纪末全面消除宫颈癌，WHO在《加速消除宫颈癌全球战略》中确定了2030年阶段性目标，包括2030年90%的女孩在15岁前完成HPV疫苗全程接种。但现实是，我国目前HPV疫苗覆盖率较低。根据2021年9月发布的《消除子宫颈癌之HPV疫苗应用广东专家共识》数据统计，我国青少年人群接种率小于3%，全人群接种率小于6%。
无法在短时间内预约到HPV疫苗，是接种率无法快速提升的一大原因之一。根据国家常规疫苗报表数据显示，2018年至2020年，HPV疫苗接种数量从2018年的341.7万上升至2020年的1227.9万剂次。但相对于庞大的适龄女性数量，目前HPV疫苗依然供不应求。
因此，陶黎纳认为，二价和四价疫苗对于预防宫颈癌高危HPV感染依然能起到良好效果，同时能在疫苗短缺的过程中起到补充作用，其背后依旧有存在于市场的必要性，短时间内暂并不会立即退出市场。
那么，不同价次的疫苗是否能混合接种？上述免疫学家指出，如果前序HPV疫苗已按标准程序全部接种完毕，希望再补打九价HPV疫苗，根据九价HPV疫苗说明书的描述：“如果完成3剂四价HPV疫苗接种后需要接种本品，则至少间隔12个月后才能开始接种本品，且接种剂次为3剂。”
但对于二价HPV疫苗接种完成后，能否再接种九价疫苗，该免疫学家则表示，目前尚无临床数据支持，主流的看法是也要等待接种完毕后12个月以上才可以。
↑1月27日，连云港市一社区卫生服务中心医务人员给女大学生接种九价HPV疫苗图据ICphoto
▷▷HPV疫苗接种后会有副作用吗？
专家：副作用较小，甚至基本可忽略
HPV各个价次的疫苗在预防宫颈癌上的作用已得到多重数据的证实，但多数专家认为，即便接种了疫苗，也并非就意味着和宫颈癌完全“绝缘”。
“有数据显示，2006年首批接种者体内目前仍有较高的滴度，无需加强接种，但是疫苗接种无法完全免除其他未受保护的HPV亚型感染。”上述免疫学家指出，即便在接种了HPV疫苗后，仍然应该定期进行宫颈TCT和HPV筛查。
“我个人建议，对于所有已有性生活的女性来说，无论是否接种过HPV疫苗，都需要定期进行宫颈癌筛查，及时把宫颈癌扼杀在萌芽阶段。”该免疫学家表示。
而龚晓明也同样表示，接种疫苗属于一级预防，但并不意味着女性完全不会得宫颈癌。“因为有可能在接种前就已有感染，也有可能存在没有覆盖的亚型。所以作为妇产科医生，我认为即便接种了疫苗，也需定期做宫颈癌筛查，完成二级预防工作。”
那么，HPV疫苗是否适用于任何群体？其安全性能否得到保障？对此，龚晓明指出，宫颈癌疫苗目前来看较为安全，从全球范围上的研究数据分析，其副作用较小，甚至基本可忽略，因此仍建议适龄年龄女性乃至男性均接种。
上述免疫学家还提到，目前看，除了极其个别的过敏反应等严重不良反应案例之外，没有发现HPV疫苗对人体有明显的伤害。HPV疫苗属于非规划免疫疫苗，人们可根据自己的具体情况选择接种，而接种人群也不仅限于女性，也包括男性。
而此前世界卫生组织国际癌症研究机构高级科学家安德烈·卡瓦略就曾提出：“越来越多证据显示，接种一针HPV疫苗就能够有很好的保护效力，男孩女孩都接种，一剂的保护效力可以达到62%-70%，能减少成本，改善供应，进一步实现群体免疫。”
红星新闻记者杨雨奇胡伊文实习生席聪聪北京报道
