原标题：108位志愿者与新冠疫苗的希望
来源：三联生活周刊
截至4月2日，在武汉进行的新冠疫苗一期临床试验的108位受试者均已完成接种，其中18位志愿者结束隔离。每一位解除隔离时都要拍CT，目前身体状况均良好。
在新冠肺炎全球大流行的背景之下，疫苗成为最能够有效解决危机的希望。即便研发困难重重，全世界仍有60多个疫苗项目在艰难地试图接近目标。
108位志愿者
还有4天，陈梦桥就能从隔离酒店出来了。他今年34岁，是参与新冠疫苗Ⅰ期试验的108位接种志愿者之一。按照规定，接种之后，他要隔离14天。如果不是前一周内腋下贴着的自动测温仪，陈梦桥并没有觉得他的生活与别人有什么两样：每天8点左右吃早饭，之后跟朋友聊天、打游戏，或者看看电子书，如果有空，他还会拿卷纸当足球一样颠在脚上，自我娱乐一番——测温仪与他的手机通过程序相连，一旦他的体温超过38摄氏度或者测温仪不小心脱落，手机就会震动，同时负责检测的工作人员也会赶紧过来查看情况。
陈梦桥是3月16日在一个微信群里看到报名征集的。条件要求很简单：年龄在18〜60岁之间、身体健康、无新冠肺炎病史或者感染史、没有疫苗接种过敏史、无传染性疾病等等。陈梦桥觉得自己都合适，他身体好，踢足球时还是前锋。陈梦桥是湖北荆门人，早在武汉安了家，他学电影出身，喜欢拍这个城市的热闹和入夜后各种颜色的灯光。疫情暴发之前，他带父母回老家过年。1月23日封城之后，他的很多朋友组织成志愿者队伍，有钱出钱，有力出力，他却回不去，好不容易在3月10号通过申请才回到了武汉。“刚好看到链接，就赶紧报名了。”
陈梦桥那时还不知道，他们待接种的疫苗是由军事科学院军事医学研究院生物工程研究所与康希诺生物股份公司共同开发的，是国内首个获批进行人体临床试验的新冠疫苗，被称为“重组新型冠状病毒（2019-COV）疫苗”。团队的负责人是军事科学院军事医学研究院研究员、中国工程院院士陈薇，她曾经在2014年西非埃博拉病毒暴发后，带领团队成功研发出埃博拉疫苗。与当时的埃博拉疫苗一样，这次进入临床试验的疫苗也是利用了腺病毒作为载体。腺病毒是普通感冒常见的病原体，科研人员敲掉了它致病的关键基因，使得其进入细胞后无法增殖，对人体不构成威胁。随后，他们将新冠病毒S蛋白基因（新冠病毒的重要武器）整合进入腺病毒——作为载体的腺病毒就像一辆小车，带着新冠病毒S蛋白基因在人类的免疫系统里“纵横”，让免疫系统记住病毒的样子，进而生成抗体，在病毒真正入侵的时候迅速反应。
从环节上来说，疫苗在上市之前，需要经过严格的临床一期、二期、三期试验，以测试疫苗的安全性、有效性和稳定性。临床一期试验的目的是证明疫苗注入身体之后是否足够安全。报名参加试验的人数超过4800人。陈薇等人要做的第一件事，是要将符合条件的人筛选出来。“这次疫苗的临床试验在武汉，我们找的是健康志愿者。这个过程中可能会遇到一些病人或者感染新冠肺炎的人，我们需要把他排除掉。”一名参与到疫苗临床一期的工作人员在接受采访时表示，他们在筛选时列了30多种要求，并根据情况将他们列入红黄蓝三种颜色，“红色代表存在一定潜在风险，比如有一些基础性疾病，不适合做疫苗临床研究的人，就不能招募他来；黄色代表可来可不来；蓝色是基本符合30多条要求，标记蓝色和黄色的预约登记人员，需要电话再进一步核实，根据核实情况确定是否可以来”。他们会对纳入黄蓝两色的报名者进一步电话沟通，“我们要求志愿者半年内得待在武汉，配合研究随访，如果这半年他要出去，离开武汉，那就不适合。”这名工作人员在接受采访时说。最终有200人参加体检，108人纳入试验接种疫苗。
陈梦桥是在报名第二天接到的通知，他还记得体检时，跟他一样年纪的人比较多。体检前，医生依次把每个人叫到房间里，向他们出示《知情同意书》，并解释项目的目的、风险，需要志愿者配合的工作，还提到了接种疫苗后的副作用，包括如接触部位红肿，有可能发热，肌肉酸痛等。“医生把册子上的内容一条一条给我讲了一遍，他讲发热是极少的现象，如果有担心随时可以退出。我觉得没什么。”陈梦桥对本刊记者说。随后就是程序严格的体检内容：测体温、抽血化验、心电图，之后还取了咽拭子和肛拭子做核酸检测。抽血的人是护士，其他操作者都是医生，每个人都裹在严实的防护服里，还戴了护目镜。“腺病毒载体疫苗的一期临床试验，正常情况几十人做样本就够了。100多个受试者接种疫苗，意味着此次研究已经不是传统意义上的一期临床，而是有更深层次的考虑。”吴克对本刊记者说。吴克是武汉博沃生物科技有限公司（以下简称“博沃生物”）的CEO，博沃生物是一家研发疫苗的商业公司，在它的疫苗研发产品线中，病毒载体技术是其中一种。
接种前，每个人都拿到了一个编号。陈梦桥37号，是中剂量组的第一人，要接种1毫升疫苗。低剂量组和高剂量组的接种剂量分别为0.5毫升和1.5毫升。“不同接种剂量的设定是在寻找疫苗的安全有效剂量。一般临床试验时都要求把接种剂量设置为低、中、高等不同剂量，较高的剂量有时可能是日后上市剂量的两三倍。”苏州大学校长、上海基因免疫与疫苗研究中心教授熊思东曾参与SARS疫苗的研制，他给本刊记者举了一个例子。“我们平时吃药时看说明书，有的药上面标注每日量3mg，后面加一句总量不得超过10mg，说明在临床试验安全评估时，剂量已经按照10mg做了测验，并证明是安全的。”台湾大学兽医专业学院副教授陈慧文的团队，于2019年5月研发出针对中东呼吸综合征MERS的纳米疫苗，她也告诉本刊记者，一期临床的注射剂量中，一定会比疫苗上市时的接种剂量要高。“一期临床主要做毒性的调查，将来接种疫苗的人，有老人、小孩、孕妇，以及可能有慢性疾病的人，每个人可以承载的安全剂量不一样。只有疫苗在临床试验时证明即使打到了更大剂量都是安全的，才有办法应用到大众。”
远征摄
按照约定，陈梦桥要在注射疫苗14天后才能解除酒店隔离，进而再居家隔离14天。吴克说，这些举措是为了能更方便、准确观察受试者接种疫苗后体内抗体水平的变化，也能防止受试者出现病毒感染。“这是一类过去从没有人用过的全新产品，万一发生极端情况，突然有人出现严重不良反应，也可以随时随地进行救治。另外，武汉刚刚宣布成为中风险地区，志愿者接种疫苗的时候，武汉还是高风险地区，就意味着志愿者回到社会后有可能被感染。”吴克告诉本刊记者，对于这些接种了疫苗的志愿者来讲，按照情况他们会生成抗体，就像一支军队里有了哨兵，一旦敌人来了，哨兵就能够警觉，调动体内的免疫大军出来打仗，“但如果在抗体没有出现、免疫力没有建立起来时被感染，整个疫苗的效果评价会变得极端复杂”。
60多个新冠疫苗项目
3月26日，世卫组织总干事谭德塞在二十国集团领导人应对新冠肺炎特别峰会上表示，新冠肺炎大流行正以指数级速度增长。他提到，病例数量达到首个10万花了67天时间，达到第二个10万用了11天，而第三个10万用了4天，第四个10万仅用了2天。谭德塞说，如果不是所有国家都采取积极措施，数百万人可能丧生，这是一场全球危机，需要全球应对。在全世界大流行的背景之下，疫苗成为最能够有效解决危机的希望——比尔和梅林达·盖茨基金会疫苗接种和传染病副主任Raj Shankar Ghosh曾经分享过，在2011年至2020年，如果算上到预防死亡和残疾等更广泛的经济和社会价值，疫苗基金会投入接种费用的每一美元都将产生44倍的成本回报。
美国国家过敏和传染病研究所所长安东尼·福西
一场与新冠病毒的比赛已经开启：病毒想去侵犯更多的人，人类想要保护更多的人。根据中国疫苗行业协会的不完全统计，全球现有近90家单位开展新冠疫苗的研发项目60余个。陈慧文告诉本刊记者，在1月初新冠病毒的病原体确定之后，全世界都在做一些有关新冠药物或者疫苗的试验。“现在生物科技、抗原的制备等等都比十几年前更好。全世界的研发能量几乎都在100%投入。”这里面既有官方机构的参与，也有商业公司瞄准机会后的跃跃欲试。
2月1日，科研人员展示新型冠状病毒mRNA疫苗研发实验过程（汤彦俊摄/人民视觉供图）
“博沃生物”就是其中的一个。2020年1月25日，吴克即跟一家美国企业签订了合作协议，成为国内最早宣布参与新冠疫苗研究的三家机构之一。吴克告诉本刊，其实早在1月20日，他们就有过合作意向书的讨论，“小公司机制灵活、嗅觉灵敏，会第一时间捕捉到疫苗研发的重要性。而大公司，特别是经济效益等方面表现良好的上市公司更多在等，在看新冠疫情下一步如何发展。”吴克说，1月28日，公司疫苗的研究队伍就紧急组织起来。他们将三分之一的骨干组织起来，有30多人，还取了一个名字，叫“新冠特攻队”，吴克任队长。因为时间紧急，项目并没有进行常规的立项流程，“连预算都没有做，我们团队就全力进行了技术方案的设计和论证”。
3月17日，中国工程院院士王军志在国务院联防联控机制新闻发布会上公布了国内新冠疫苗研发的详细情况：新冠疫苗研发分为灭活疫苗、基因工程重组亚单位疫苗、腺病毒载体疫苗、减毒流感病毒载体疫苗和核酸疫苗五条技术方向。这些方向，与世界范围内的研究一致。中国工程院院士陈薇主导的重组新型冠状病毒疫苗一期临床试验在3月16日获批通过，是目前期望值最高的疫苗之一。
熊思东告诉本刊记者，重组疫苗已经在各种人和动物病毒病、细菌病和寄生虫病的免疫预防中进行了大量的研究，是一种传统的疫苗研发手段。“这种手段的一个好处是技术成熟，不需要特定的生物等级实验室就可以做实验，但最大的问题是比较慢。首先要得到S蛋白的基因，把基因进行重组之后，又要运用技术手段建立工程菌，以表达蛋白质，并对其进行纯化，之后要跟佐剂配伍，才能形成疫苗。重组腺病毒疫苗应用了类似的技术，将目的基因克隆到腺病毒载体中，利用腺病毒将目的基因递送到细胞内，表达相应抗原而诱发机体的保护性免疫。国内的科研人员有之前埃博拉病毒等疫苗的研究经验，其研发从基础技术理论、技术成熟度和临床试验的情况来说，各方面都比较成熟，所以能较快进入临床试验。”
与陈薇同一天，美国的Moderna公司宣布已在当日开展mRNA新冠疫苗临床试验。Moderna公司是mRNA疫苗技术最大的巨头之一。这款疫苗从选择序列到首次人体试验只花了63天，是目前进展最快的疫苗之一。美国国家过敏和传染病研究所与Moderna公司一起，联合开发mRNA新冠疫苗。该研究所研究寨卡病毒和埃博拉病毒等疾病，还领导了世界范围内对艾滋病、结核病、疟疾和过敏等疾病的研究。所长安东尼·福西（Anthony Fauci）在接受采访时称，这项新研究“以创纪录的速度推出，是朝着实现这一目标迈出的重要的第一步”。
美国生物科技公司Moderna位于马萨诸塞州剑桥市的实验室。Moderna已经成功研制出针对新冠肺炎的人体疫苗，并已将第一批疫苗送至美国国家卫生研究院开启安全性临床试验（摄于2月28日）
在人类疫苗史中，mRNA疫苗可以说是“年轻的一辈”。mRNA是一种携带遗传信息的核酸分子，是参与DNA转录和蛋白质生成的中间步骤，与传统疫苗先合成蛋白的步骤不一样，熊思东告诉本刊，mRNA不需要直接获得病毒或病毒相关蛋白质，利用目的基因就能生产具有遗传密码的核酸（药物/疫苗），指示人体自身的细胞合成某些蛋白质，来引发免疫反应，是研发速度较快、技术路线很新的一条道路。“在美国，mRNA疫苗方面的技术储备已经比较成熟，但国内还有一些差距，有不少技术难关和瓶颈需要克服和解决，所以国内mRNA疫苗的研发相对于平台技术成熟的灭活疫苗、重组腺病毒疫苗等，研究进展是慢的。”
43岁的詹妮弗·哈勒（Jennifer Haller）是该试验的第一位健康参与者，她在西雅图的恺撒永久研究所-华盛顿州研究中心接受了疫苗。本次是两剂疫苗中的第一剂注射，该疫苗将间隔一个月再注射一次。在注射完疫苗离开注射室后，哈勒向美联社表示，“当我们所有人都感到无助的时候，对我来说，这是一个很棒的机会”。据报道，将有45名年龄在18〜55岁之间的健康志愿者参与接种疫苗。这一试验的目的是确定代号为mRNA-1273的疫苗是否安全有效——疫苗是否会引发免疫反应，以及所给的剂量是否会导致不良副作用。
43岁的詹妮弗·哈勒在西雅图的凯撒永久研究所-华盛顿州研究中心接受了人体疫苗试验
虽然进展最快，但许多人担心mRNA-1273后续可能出现的问题。熊思东说：“就近几年的mRNA疫苗研发来看，一些关键的技术仍然有瓶颈。如mRNA的递送与翻译，怎么把mRNA有效递送到细胞里面去，递送进去后，怎么能有效地翻译出来，都是现存的技术难点。”另一方面，因为时间问题，mRNA-1273在美国食药监局批准下，直接跳过动物实验进入临床一期试验。“临床前研究的动物实验，需要审慎地评估各项参数，例如说动物接种了疫苗之后，能不能真的被保护？第一天产生什么变化、第二天有什么变化，这些都会直接的影响到后续人体临床的反应，少了动物实验去验证的话，当然是有些冒险的。”陈慧文对本刊记者说。
疫苗研究的复杂程序
不管是重组腺病毒载体疫苗还是mRNA疫苗，都只是研发疫苗的一种途径，距离能够上市使用还有很长的距离。从历史上看，疫苗从研发到上市通常会经历漫长的时间。最突出的例子是艾滋病疫苗——1982年获批开始研制，到今日经历了38年的时间，仍没有疫苗上市。
一支疫苗是否有效，哪一种真的可以上战场，都需要后续的进一步验证。这包括一期之后的两期临床试验。相对于临床一期试验，二期临床要大规模的检验安全性和有效性，三期则是更大规模的有效性和稳定性试验。陈慧文说：“传统疫苗的一期临床大概需要几十个受试者，约一年的时间完成。一般来讲，临床试验越往后，越需要投入更多时间、人力与经费，面临的困难也越大。”陈慧文告诉本刊记者，临床二期、三期的规模更大，可能涉及数百人、数千人的受试者。试验要进行双盲对照，一组接种病毒疫苗，一组接种安慰剂。在这期间，每个受试者都有机会接触到传染源，在这一过程中，需要观察接种病毒疫苗的人是否能够获得保护。仅对受试者的分析，以及解决期间出现的各种问题，至少需要两三年的时间。“疫苗上市以后，所覆盖的范围可能是几百万人、几千万人，甚至更多，所以在评估上会更严谨。”吴克告诉本刊记者，对于流行传染病疫苗来说，通常三期临床要经过两个流行季的考验——如果疾病一年有一次高峰期，就叫一个流行季，如果一年有两次，就叫两个流行季。
此外，临床前期还面临不少问题。首先，疫苗要起作用，新冠病毒的“高度糖基化现象”是要解决的问题之一。病毒是由病毒遗传物质和蛋白质外壳组成的，蛋白质外壳能够包裹住病毒遗传物质分泌出的受感染的细胞，并再去“侵染”新的健康细胞。依靠着这个蛋白质外壳，病毒才能生存。细胞内超过50%的蛋白质都修饰有糖链，它们参与了包括细胞识别、细胞分化、发育、信号转导、免疫应答等在内的各种重要的生命活动，这个过程被称为“糖基化”。换而言之，病毒的复制和对宿主的入侵都与这一过程有关系。3月25日，牛津大学糖生物学研究所创所所长Raymond Dwek教授在世界顶尖科学家协会上海中心智库与上海市生物医药科技产业促进中心共同主办的“科技战疫”线上国际研讨会上指出，新冠病毒存在高度糖基化的特点，这会使得病毒进行多种突变，给疫苗研发带来极大的难度。“HIV的糖基化位点是流感病毒的3〜6倍，这也是后来疫苗研发迟迟无法成功的重要原因之一。而新冠病毒的糖基化位点是HIV病毒的至少2倍。”Raymond Dwek说。
陈慧文团队一直在做MERS疫苗的开发，她说在进入临床之前，实验室研究就已经花了不少时间。“比如，表面蛋白质到底要选哪一段作为疫苗的元素，到底要全段还是半段的蛋白质基因，还是只要最重要的那部分。之后，表面蛋白质到底哪一部分的抗原性是最好也是最安全的？每一段的抗原制作可能就要三个月。这意味着如果一开始设定三种抗原，前面9个月我们都在做抗原的生产及测试。而真正拿到、确定好抗原之后，疫苗佐剂的部分，到底应该要放多少量，剂量上也要做很多的优化。”陈慧文告诉本刊记者。除此之外，实验室阶段还有其他大量工作，比如将疫苗打入小鼠体内，“要经过300天，等10个月，才能够看到它抗体是不是真的能够持续那么久，是短期有效，还是长期有效，这些中间的饲养费用等等都非常多。我们4年在这个项目上面，所用经费大概在人民币110万到250万元之间。下一步的目标是在大型动物如猴子、猩猩身上进行实验，这需要更多的投入，目前仍在申请经费。”
对新冠疫苗来说，即便疫苗原型研发出来，到了动物实验阶段，可能还会遇到找不到合适的动物模型的问题。吴克告诉本刊记者，以新冠病毒疫苗为例，病毒攻击人是通过ACE2这一受体，而小鼠是没有这个受体的。也就是说用健康的正常小鼠进行试验，动物不会产生与人类类似的病理反应。这时候就需要转基因小鼠，即把ACE2基因放到小鼠的基因中，让小鼠也具备ACE2受体，这样一来，冠状病毒攻击小鼠时，它才会出现跟人类类似的症状。不少专家提到，因为疫情原因，武汉转基因小鼠稀缺，当地有转基因小鼠资质的动物实验室，等待做动物实验的团队已经排起了长队。
会像SARS疫苗研究一样吗？
虽然眼下有60多个新冠疫苗的研发项目在进行，但许多人担心，是否会像2003年“非典”一样，如果疫情消失，研究就会停止。
熊思东经常会想到17年前研制SARS疫苗时的火热情景。当时各级政府、社会各界以及科研人员对SARS疫苗的研发都高度重视并积极推进。“国家自然科学基金委、科技部、教育部、上海市科委、复旦大学都第一时间启动各种项目资金，缺钱给钱，要什么条件就给什么条件。”熊思东对本刊记者回忆，2003年，普通一个研发项目，平均经费大约20万元，可以使用3〜4年，但当时做SARS疫苗研究的项目，很少有50万元以下的，这在当时是一笔很大的经费。
科技企业的积极性也非常高。2003年，P3实验室（生物安全防护三级实验室）非常少，有一家生物制品有限公司在上海有一个。熊思东跟对方联系，对方回答非常痛快，“用设备、任何设施都可以”。后来，这家公司为了全力研制SARS灭活疫苗，一度停掉主营业务的疫苗生产线。不过努力和投入随着SARS疫情的消逝而逐渐停止。SARS结束后，政府将疫苗研发从应急状态调整为普通状态，国家当时也明确规定，不具备相应条件的一般实验室，不准再接触病毒。
各种因素的结合使得SARS疫苗研发停了下来。熊思东团队完成了实验室阶段的疫苗开发，停在了临床前的动物实验阶段。北京科兴公司在持续亏损的情况下，于2004年12月完成SARS灭活疫苗一期临床研究，最终也停在了一期临床阶段。“许多疫苗研发企业在多次紧急响应疫情的过程承担了自身的损失，在此之后，许多大的企业变得更为谨慎，遇到类似的事情，都会先犹豫观望。”吴克对本刊记者说。他还提到另外两件事情，2009年，流感大流行并没有像预期般严重，众多国家拒绝向已经企业订购的流感疫苗付款；2014年埃博拉疫情在非洲暴发，众多制药公司参与了埃博拉疫苗研发，由于疫情后来被控制，被研制出来的疫苗直到2019年疫情再次出现才获得美国监管部门的批准。
“根据疾病流行程度研发疫苗，这一做法是不合适的。”陈慧文说，“现在我们知道新冠病毒跟SARS是最像的，他们很多的致病机制也非常像，对于SARS广泛性的了解，有助于我们现在的疫苗跟药物研发。但是比较遗憾，之前的SARS疫苗研究不够充分，我们不知道SARS疫苗继续推进临床试验后，有什么结果。这次科学方面的研究也没有太多的经验可以用得上。”和陈慧文一样，不少专家提出，应该建设国家的疫苗储备制度。
在“2019医药界人大代表政协委员座谈会”上，华兰生物工程股份有限公司董事长安康以流感疫苗为例，提出要建立国家流感疫苗国家收储机制。世界卫生组织每年2月份公布北半球流感疫苗生产毒株，生产企业根据现有情况向相关机构购买毒株及标准品，毒株没有改变，可以立即安排生产，如毒株发生变化，则需重新从国外购买毒株及标准品；流感疫苗从原料准备、原液生产、成品配制、送中检院批签检定全部周期需要5〜7个月。安康提到，国内实行流感疫苗自费接种政策，接种率不足2%，更不可能覆盖需要接种的重点人群，一旦有疫情，人群聚焦的地方如学校容易发生暴发，进一步加大疫情的扩散，导致疫情蔓延。如果这个时候再采购疫苗，由于流感疫苗季节性强、生产检验周期较长，往往远水救不了近渴。
吴克觉得，疫苗研制、储备机制的建立需要社会各方面的支持。即便这次新冠肺炎消失了，国家也应该要把疫苗储备工作做好，以防下次再发生类似情况。“这就像我们生产帐篷一样，抗震帐篷不是说地震来了以后，我们临时去生产给灾民用，而是国家一定要储备些帐篷，一旦有地震、洪灾，马上把帐篷调出去，这个制度必须建立起来。”而上海交通大学医学院博士后余东在接受媒体采访时表示，国家疫苗储备制度应该包括两点，“一是储备疫苗，另一点是储备生产疫苗的能力，其中第二点更重要。为了预防大型的流行病，应该有战略性的统筹，有好的技术平台，可以快速地生产这个疫苗，才能快速应对”。
实习记者|李晓洁
记者|王珊
