原标题：新冠肺炎的疫苗研制为何“缓慢”？
“虽然现在还不清楚到底需要多长时间，按照目前的技术水平，研发出新冠疫苗是一个大概率事件。”陶黎纳说，如果能够借助这次新冠肺炎疫情，研发出应对冠状病毒的疫苗，那将是人类疫苗发展史上具有里程碑意义的事件。
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新京报记者李桂韩沁珂梁静怡编辑滑璇校对薛京宁
近日，一条“全世界第一支新冠状病毒疫苗阶段性成功注射到发明人陈薇院士的左臂上”的微博广泛流传，该微博还配有一张陈薇单手叉腰、在手臂注射针剂的照片。陈薇是中国工程院院士、军事医学研究院研究员，1月26日带领团队进驻武汉。
微博发出后，许多人认为新冠疫苗研发已进入最后的冲刺阶段，胜利在望。但一名知情人士告诉新京报记者，该微博配图为陈薇赴武汉前注射提高免疫力药物的照片。
另据3月3日《新闻联播》报道，陈薇领衔的科研团队在新冠疫苗研制方面取得重要阶段性成果，但并未明确此成果是否为疫苗研制进入临床阶段。
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3月3日晚，有网友在微博爆料，称陈薇院士注射了第一支新冠疫苗。网页截图
自2019年末新冠肺炎出现以来，疫情已蔓延至全球近百个国家，造成8万余人感染，近3千人死亡。包括中国、美国、法国等国家在内的数十支科研团队，将目光对准了疫情的“罪魁祸首”新冠病毒，一场新冠疫苗研发赛跑早已展开。
尽管所有选手都在拼命向前跑，但研究资金紧张、动物试验资源紧张、临床研究不充分等问题制约了研究速度。事实上，即使拼尽全力，研发出的疫苗也很难在这次疫情中及时应用。但一些研究人员希望，当新冠病毒在未来再次出现时，人类可以拥有反击的“武器”。
多技术路线齐头并进
2月28日，徐建青在实验室里给自己打了一针。这是初步成型的快速抗新冠疫苗。
徐建青是上海市公共卫生临床中心新发与再现传染病研究所所长，也是该机构新冠疫苗团队的主要负责人。从2020年1月起，他所在的团队开始同步进行核酸疫苗、人源细胞载体疫苗、纳米颗粒疫苗的研发。如今，核酸疫苗已在小鼠身上完成了动物试验，针对灵长类动物的动物试验正在进行。
“和其他研究团队比，我们的进展并不算快。”徐建青说。
2月9日，中国疫苗协会发布消息称，包括中国医学科学院医学生物学研究所、康希诺生物股份公司、北京科兴生物制品有限公司等在内的18家会员机构正在开展新冠疫苗的研发，涉及医学研究机构、国有企业和民营企业，其中包括近10家上市公司。
此外，也有非会员机构独立参与疫苗研究，或与高校及研究所合作。徐建青所在的上海市公共卫生临床中心就是如此。据新京报记者不完全统计，截至目前，全球有超过27家医学机构、生物医药公司投入新冠肺炎疫苗研发。
疫苗的作用原理，是通过模拟感染提高人体对入侵病毒的免疫力。模拟感染一般不会致病，只会让免疫系统记住入侵者的样子，当入侵者再次出现时，免疫系统就能快速反应，消灭入侵者。
上述机构已公布的技术路径主要包括灭活疫苗、重组基因工程疫苗、病毒载体疫苗、核酸疫苗这四种技术路线，其中又以采用核酸疫苗和重组基因工程疫苗的居多。
▲2月21日，国务院新闻办公室就科技创新支撑疫情防控有关情况举行发布会。国家卫健委副主任曾益新在会上介绍疫苗研发的技术路线。人民视频截图
与其他几种技术路线相比，灭活疫苗可谓“简单粗暴”，即把病毒杀死后用其“全尸”制作疫苗。但是，病毒中刺激人体产生恰当免疫反应的成分只有一小部分，其他杂质进入人体后可能产生不良反应。
“流感疫苗最初就是把整个流感病毒灭活后做成疫苗，因为不良反应太大，没法接受。”疫苗和免疫规划专家陶黎纳说。
与灭活疫苗不同，重组基因工程疫苗、病毒载体疫苗、核酸疫苗均不包含完整病毒。这些疫苗只是选择了病毒中刺激人体免疫力的一小部分基因，把它作为有效成分，通过不同形式的“载体”送进人体。其中，重组基因工程疫苗需要在体外产生相应的疫苗成分，病毒载体疫苗和核酸疫苗需要在体内产生相应的有效成分。不同的疫苗技术路线，研发速度也有不同。在陶黎纳看来，传统灭活疫苗就像在田里撒种，从播种到收获周期较长。另外三种疫苗大多采用转基因技术，速度更快，效率也更高。在接受《财经》杂志采访时，斯微（上海）生物科技有限公司（下称“斯微生物”）CEO李航文做过一个更形象的比喻：“核酸疫苗相当于直接在外卖APP上点单吃饭，而灭活、减毒类疫苗则相当于要从买菜开始一步步做起。”
找到最精准的有效成分
要想研发疫苗，先要得到病毒样本。某知名药企员工蒋方（化名）表示，一般来说，研发机构可以从国家实验室或合作医院获取样本。
在此次新冠肺炎疫情中，咽拭子是常用的病毒样本采集方式之一。湖北省黄冈市某医院医生李晴（化名）告诉新京报记者，咽拭子是用一根比两根棉签长的拭子探触舌根，转一圈，刮取咽膜，整个过程不过几分钟。这些样本会被装入不同的密封袋内，经过一系列标准化流程转运出去。
拿到病毒样本后，灭活、减毒类疫苗还要从含有多种微生物的样本中将新冠病毒分离、纯化。之后，研究人员会从众多病毒中选出繁殖能力最强的，用作种子毒株。“这就好比农民从1000颗种子里找出最饱满的那颗种子。”陶黎纳说。
据陶黎纳介绍，种子毒株不断培育、繁殖后，性状会逐渐趋于稳定，致病力也会下降。当它繁殖到某一代时，其致病力和促进人体产生免疫的能力达到平衡。此时的病毒就可以成为疫苗株，经过灭活等处理后可以制成疫苗。
▲徐建青/曹志伟团队研究表明：新冠状病毒与SARS存在交叉保护表位，有望推动冠状病毒中和保护性抗体研发。图片/复旦大学上海市公共卫生临床中心官网
与灭活、减毒类疫苗的研发流程不同，核酸和病毒载体类疫苗不需要种子毒株，只需为分离出的病毒样本基因测序。通过基因序列，研究人员可以更快找到疫苗攻击病毒的关键靶点。
在电子显微镜图像中，新冠病毒是一个相对均匀的球体，表面有许多像棒子一样凸起的刺突蛋白结构，也就是冠状病毒的“冠”。研究发现，病毒正是依靠它们侵入细胞并不断复制。
为此，正在研制的各种疫苗都将新冠病毒的刺突蛋白当成了关键靶点，许多团队利用整个蛋白或其中的某一部分制作候选疫苗。徐建青提到，疫苗中提取的有效部分越准确，疫苗可能出现副作用的风险越小。因为蛋白中的其他部分进入人体后，可能引发副作用。
他介绍称，此前曾有研究人员在猫身上进行过冠状病毒疫苗试验。因为疫苗选择的有效成分不够精确，引发了免疫系统的错误反应，疫苗非但没有对猫形成保护，反而加速了它的死亡：没有接种疫苗的猫在遭遇病毒攻击后存活了4周，接种疫苗的只存活了2周。
所以，徐建青直接从新冠病毒的刺突蛋白中选取了直接与人体发生作用的区域。如果这一部分的有效性不够强，他将退而求其次，使用更大的区域。
一边研发，一边“堵车”
2月中旬，徐建青团队的核酸疫苗进入了动物试验阶段，先小鼠，后猴子。目前，小鼠已经完成了两针疫苗接种，疫苗能够有效活化抗体应答，更精细的分析仍在进行。一般来说，进入动物试验阶段后，研究人员会先为试验动物注射疫苗并进行观察、抽血检测。这样做，一方面是要保证疫苗的安全性，一方面可以通过检测数据判断疫苗是否有效。
“安全性和有效性是疫苗最重要的两个评价指标。”陶黎纳解释，前者是要尽可能降低人体接种疫苗时可能出现的健康损害，后者需要判断人体是否产生抗体，产生抗体即疫苗有效。
与大多数研究人员一样，徐建青团队在动物试验阶段最先选用的试验动物为经过改造的小鼠，它们被人为移植了一种特殊物质：ACE2。
ACE2是一种血管紧张素转化酶，广泛存在于人体的心、肺、肾和肠道中，参与血压调节。研究显示，它们正是新冠病毒刺突蛋白进入人体细胞的大门。为了让新冠病毒与小鼠细胞结合，研究人员特意将ACE2敲入了小鼠体内。
但从国内的情况来看，各科研机构对经过ACE2改造的小鼠需求较大，符合要求的小鼠数量却不够多。这可能导致动物试验难以进行，也会在一定程度上拖慢疫苗研发进程。
除改造版小鼠外，新冠疫苗的另一种试验动物是与人类DNA更相似的猴子。按照常见的试验流程，动物试验会先用小鼠再用猴子。“但有时候你找不到小鼠，只能用猴子。猴子体型很大，又很贵。”陶黎纳认为，这些因素都可能对试验进度、试验成本产生影响。
当疫苗的安全性、有效性在前期动物试验中得到确认后，动物试验会进入下一环节：动物保护试验，即用活病毒攻击注射了疫苗的动物，并观察这些动物是否会被感染。如果没被感染，疫苗的有效性将得到进一步验证。
多名受访者表示，在目前的情况下，动物保护试验的资源更加紧张。
徐建青提到，一个机构要想进行动物保护试验，除了拥有合适的试验动物和活病毒外，还必须拥有三级生物安全实验室（P3实验室）以及国家卫健委批准的试验资质。“原本国内也只有几家研究机构有条件，现在应该只有中国医学科学院医学实验动物研究所可以了。”
徐建青的说法，得到了中国医学科学院医学实验动物研究所所长秦川的佐证。3月4日，秦川对《中国科学报》表示，目前，国内只有其所在研究所拥有通过科技部鉴定的转基因小鼠和恒河猴肺炎感染模型2种动物模型。也就是说，只有该机构能从事动物保护试验。
秦川同时表示，该机构正在进行6种疫苗的动物试验评价，这些疫苗是国内研发速度最快的一批。
就此来看，在动物保护试验阶段，进展相近的疫苗项目已经开始“堵车”。“谁都想做动物保护试验。打过疫苗的动物不感染新冠病毒，这是疫苗有效最直接的证据。”徐建青说。
只有完成动物保护试验的疫苗才能走出实验室，进入最终的临床试验阶段：给参与试验的志愿者注射疫苗，观察毒副作用，并进行血液检查，进而评价疫苗在人体中的安全性、有效性。
“理论上讲，用人体进行临床试验，肯定比动物试验更慎重。”陶黎纳解释，人体临床试验分为I期、II期、III期，参与试验的人数也随之增加。比如最初的I期试验一般不超过50人，有时甚至只有研究人员自己参与；但到了III期试验，参与者可能达到上千人。
届时，受试者的资源肯定更为紧张。
远水难解近渴？
尽管全球已有20多个在研新冠疫苗项目，但尚未有项目进行到临床试验阶段。
据外媒报道，2月底，美国生物科技公司（Moderna Therapeutics）的第一批mRNA疫苗（核酸疫苗的一种）已经运送到了美国国家过敏和传染病研究所，该项目计划将在4月底前对20-25名健康志愿者进行人体试验，具体结果将在7月或8月公布。
法国药企赛诺菲则将此前开发SARS疫苗的基因重组技术及相关经验，应用到了新冠疫苗开发中。2月28日，赛诺菲中国的一名工作人员告诉新京报记者，该公司研发的新冠疫苗已进入动物试验阶段。
国内方面，虽然受到春节假期及疫情影响，各研究机构仍在抢进度。科技部副部长徐南平曾在2月21日新闻发布会上说，预计最快的疫苗将于4月下旬左右申报临床试验。
为节省时间，徐建青的研究团队选择对十几种可能的候选疫苗同时测试，快速筛选出表现更好的疫苗。另一家公司斯微生物的CEO李航文接受采访时表示，日常研究中，测试选的抗原样本只有两三个，失败后再找新的，但现在同时选了十几个样本，“有可能的都试一试。”
▲2月21日，国新办就科技创新支撑疫情防控有关情况举行发布会。科学技术部副部长徐南平表示，预计最快新冠病毒疫苗将于4月下旬左右申报临床试验。网络视频截图
即便如此，正在研发的疫苗能否在此次新冠肺炎疫情中发挥作用仍然未知。
北京大学公共卫生学院教授宁毅认为，疫苗研发对于此次疫情来说更像是“画饼充饥”。在他看来，疫苗从研制到上市最快也要6个月，8月前疫苗开发成功几乎是不可能的任务。
在这样的情况下，徐建青认为，国家食品药品监督管理总局或许可以考虑简化新冠疫苗的上市途径，例如为疫苗评价提供替代标准，让在动物试验中有效的疫苗尽快应用在人身上。“正常情况下时间充裕，要按照疫苗研发流程进行。但在公共卫生应急的情况下，如果疫苗被证实有保护性，又没有证据显示会产生副作用，为什么不尽快让人试一下？”
在欧美国家，如2014年埃博拉疫情暴发时，某种药物或疫苗在应急状态下被特别准许提前进入临床试验早有先例。对此，国家药品监督管理局2月28日在会议中表示，可以在不降低标准的前提下提高检定和审评审批效率，保证研发与技术审评同步开展，推动安全可靠、临床效果显著的疫苗、药品尽快上市。
不会像SARS疫苗那样半途而废
2月初，蒋方所在的公司宣布开始研发新冠疫苗。
对大多数医药公司而言，研发资金的投入是一个不小的挑战。“不管做不做得出来，疫苗研发都需要长期的、大量的资金投入。但很可能做出疫苗的时候，疫情已经过了，对疫苗的需求就没有了。”
类似的窘境，在2003年的SARS疫情中就曾上演。
据《北京晚报》报道，自2003年4月起，北京科兴生物制品有限公司（下称“北京科兴”）开始研发SARS疫苗，8个月后，疫苗进行到I期临床试验阶段。此时，SARS疫情已经消失。临床试验被迫终止，研发未能成功。
彼时，北京科兴停掉了甲乙肝疫苗、流感疫苗的生产线，全力投入SARS疫苗，因此出现持续亏损。时任北京科兴总经理尹卫东曾对媒体表示，在SARS疫苗研发的关键阶段，公司已经开不起工资，是从高管处借钱凑了两三百万，坚持了几个月。
不过，今年2月9日中国疫苗协会发布的、正在开展新冠疫苗研发工作的18家公司机构名单中，北京科兴也在其中。
在陶黎纳看来，如今的新冠肺炎已与当年SARS疫情情况不同。2003年暴发的SARS、2012年暴发的MERS，加上今年的新冠肺炎，“21世纪以来，就已经出现了3种大规模感染人类的冠状病毒。三连击之后，我们才意识到将来说不定还有第四种，才下定决心研发针对冠状病毒的疫苗。”
与此同时，许多专家和机构认为，这次的新冠肺炎疫情不会像SARS一样骤来骤去，新冠肺炎有可能转成低致病性疾病，像流感一样与人类共存。
3月1日，徐建青告诉新京报记者，与传染源和传染途径明确的SARS、MERS不同，新冠病毒的自然宿主依然不清，从自然宿主向人传播的路径暂时无法切断；由于感染者粪便中发现有感染性的病毒，由此可能导致环境中动物感染，从而形成新的宿主，从而重新感染人。此外，新冠病毒的隐匿感染者、潜伏感染者都具有传播能力，人群中存在持续传播的可能。“所以此前遇到MERS、H1N1、H7N9等病毒时，我们都没进行疫苗研发。但是这次，在看到病毒基因序列的第一时间，就决定启动疫苗研究。”徐建青说，新冠疫苗的研发不会像SARS疫苗那样半途而废。
“虽然现在还不清楚到底需要多长时间，按照目前的技术水平，研发出新冠疫苗是一个大概率事件。”陶黎纳说，如果能够借助这次新冠肺炎疫情，研发出应对冠状病毒的疫苗，那将是人类疫苗发展史上具有里程碑意义的事件。
